Riktad terapi vid behandling av patienter med återfall eller refraktär akut lymfoblastisk leukemi eller akut myelogen leukemi

Inklusionskriterier:

• Deltagare >= 18 år med återfall/refraktär leukemi med en bekräftad diagnos av akut myelogen leukemi (AML) eller akut lymfatisk leukemi (ALL) som uppfyller följande kriterier:

  • Individer i åldern 18-64 år med enbart misslyckade räddningsbehandlingar - definieras som återfall eller refraktärer till efter minst 1 cykel av räddningsterapi

    • Med tanke på den kliniska aktiviteten och användningen av hypometylerande medel hos AML-patienter, kan initial behandling och räddningsterapi innefatta hypometylerande medel

  • Ålder >= 65 år: Refraktär mot induktionskemoterapi - definieras som inget svar på initial terapi eller har återfallit efter initial terapi

    • Individer i åldern >= 65 år, med kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller myelodysplasi (MDS) som övergår till akut leukemi medan de aktivt får hypometylerande medel (dvs. decitabin eller azacytidin) kommer att betraktas som induktionsfel och är därför berättigade till denna studie; för Philadelphia-positiv (Ph+) ALL kan initial terapi och räddningsterapi innefatta steroider och imatinib eller dasatinib
• Primära patientprover måste uppvisa in vitro kinashämmares känslighet som fastställts av Oregon Health and Science University (OHSU) funktionell kinashämmare screening; för OHSU-patienter kan screening av funktionell kinashämmare utföras som en del av denna studie eller genom registrering i eIRB4422 om identisk analys av Food and Drug Administration (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) används och ett resultat är tillgängligt inom 2 veckor efter start på studieläkemedelsbehandling

• Patienter måste ha normal organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Serumkreatinin < 2,0 x institutionell övre normalgräns (ULN)
  • International normalized ratio (INR) < 1,5 x institutionell ULN

• Adekvat leverfunktion enligt följande kriterier:

  • Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN, såvida det inte beror på Gilberts syndrom
  • Alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN
  • Aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Utsättande av antikoagulantia och blodplättsdämpande läkemedel minst 7 dagar före start av studieläkemedlet

  • Aspirin 81 mg är tillåtet så länge trombocytantalet är > 50 och det inte finns några tecken på aktiv blödning eller koagulopati (INR > 1,5, fibrinogen > 150)
• Inga okontrollerade infektioner som fastställts av utredaren
• Ingen kliniskt signifikant sköldkörtelsjukdom (t.ex. hypertyreos/hypotyreos)
• Ingen aktiv transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD): patienter med stamcellstransplantation i anamnesen är berättigade men kan inte ha bevis för aktiv GVHD som fastställts av utredaren
• Måste kunna ta oral medicin
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (känslighet < 25 IE humant koriongonadotropin [HCG]/L) inom 72 timmar före start av studieläkemedlet
• Personer med reproduktionspotential måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under hela behandlingen och i minst 4 veckor efter att studieläkemedlet har stoppats; kvinnor i fertil ålder och män med en sexuell partner i fertil ålder måste informeras om vikten av att undvika graviditet under provdeltagande och de potentiella riskfaktorerna för en oavsiktlig graviditet
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPPA) dokument
• Serumnatrium (Na), kalium (K), magnesium (Mg) och totala serumkalciumnivåer (Ca) eller joniserat Ca måste vara större än eller lika med den institutionella nedre normalgränsen; försökspersoner med låga K- eller Mg-nivåer, totalt korrigerat serum-Ca och/eller joniserat Ca måste vara fyllda för protokollinförande

• Dasatinib

  • Avbrytande av mediciner som är kända för att väsentligt bidra till risken för QT-förlängning minst 48 timmar före start av studieläkemedlet; Levaquin och Zofran är ett undantag; Observera att vissa medel som förlänger den korrigerade QT (QTc) kan tillåtas men endast efter diskussion med kemoterapifarmaceuten; om utredaren tror att behandling med en potentiellt QT-förlängande medicin är avgörande för en individs vård, bör ytterligare elektrokardiogram (EKG) göras efter utredarens gottfinnande för att säkerställa patientens säkerhet
  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas
  • Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet plus 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättning) i totalt 90 dagar efter avslutad behandling
  • Azoospermia män och WOCBP, som inte är heterosexuellt aktiva, är undantagna från krav på preventivmedel; WOCBP måste dock fortfarande undergå graviditetstest enligt beskrivningen i detta avsnitt
  • Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av oväntad graviditet; utredarna ska ge råd till WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP om användningen av mycket effektiv preventivmedel; högeffektiva preventivmetoder har en misslyckandefrekvens på < 1 % när de används konsekvent och korrekt
  • Som ett minimum måste försökspersonerna gå med på att använda två preventivmetoder, där en metod är mycket effektiv och den andra metoden är antingen mycket effektiv eller mindre effektiv

• Sorafenib

  • Kreatinin < 1,5 X ULN

• Ponatinib

  • Kvinnliga och manliga patienter som är fertila måste gå med på att använda en effektiv form av preventivmedel med sina sexpartners från randomisering till 4 månader efter avslutad behandling
  • Avbrytande av mediciner som är kända för att väsentligt bidra till risken för QT-förlängning minst 48 timmar före start av studieläkemedlet; Levaquin och Zofran är ett undantag; Observera att vissa medel som förlänger QTc kan tillåtas men endast efter diskussion med kemoterapifarmaceuten; om utredaren tror att behandling med en potentiellt QT-förlängande medicin är avgörande för en individs vård, bör ytterligare EKG göras efter utredarens gottfinnande för att säkerställa patientens säkerhet
  • Serumlipas =< 1,5 x ULN
  • Serumamylas =< 1,5 x ULN

• Pacritinib

  • Avbrytande av mediciner som är kända för att väsentligt bidra till risken för QT-förlängning minst 48 timmar före start av studieläkemedlet; Levaquin och Zofran är ett undantag; Observera att vissa medel som förlänger QTc kan tillåtas men endast efter diskussion med kemoterapifarmaceuten; om utredaren tror att behandling med en potentiellt QT-förlängande medicin är avgörande för en individs vård, bör ytterligare EKG göras efter utredarens gottfinnande för att säkerställa patientens säkerhet

Exklusions kriterier:

• Eventuell leukemibehandling inom 1 vecka (för cellgiftsbehandling) och/eller 5 halveringstider (för riktade medel) innan studieläkemedlet påbörjas; kortikosteroider är tillåtna under hela studien för att behandla samtidiga medicinska störningar enligt leverantörens gottfinnande; Hydroxiurea är tillåtet före inskrivning och efter start av studieläkemedlet för kontroll av perifera leukemiblaster hos patienter med leukocytos enligt läkarens bedömning
• Nyligen okontrollerad angina, nyligen genomförd > New York Heart Association (NYHA) klass II kronisk hjärtsvikt eller nyligen genomförd hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före start av studiebehandling
• Diagnostiserat medfödda långt QT-syndrom
• Alla nyare anamnes på kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes)
• Historik med kliniskt signifikant blödningsstörning som inte är relaterad till cancer
• Läkemedel som påverkar cytokrom P450 familj 3 underfamilj A polypeptid 4 (CYP3A4) system (inducerare/inhibitorer/substrat) är tillåtna men bör användas med försiktighet beroende på vilken specifik kinashämmare som används; kosttillskott kommer att avskräckas; deras användning kan dock tillåtas från fall till fall enligt utredarens gottfinnande efter samråd med en onkologisk farmaceut
• Okontrollerad interkurrent sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida eller ammande kvinnor är exkluderade från denna studie
• Kända humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter exkluderas från studien
• Historik med överkänslighet mot någon av kinashämmarna som ingår i denna studie

• Dasatinib

  • Känd pulmonell arteriell hypertoni
  • Patienter kanske inte har en kliniskt signifikant pleural eller perikardiell effusion
  • Okontrollerad hypertoni: oförmåga att hålla blodtrycket under gränsen 140/90 mmHg
  • Eventuell historia av andra eller tredje gradens hjärtblock (kan vara berättigad om försökspersonen för närvarande har en pacemaker)
  • Förlängt QTc-intervall (> 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor) på elektrokardiogram före inträde

• Sorafenib

  • Stor operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 30 dagar
  • Icke-läkande sår, sår eller benfraktur

  • Trombotiska eller emboliska venösa eller arteriella händelser, såsom cerebrovaskulär olycka, inklusive övergående ischemiska attacker, arteriell trombos, djup ventrombos och lungemboli under de senaste 6 månaderna

    • Linjeassocierad djup ventrombos (DVT) som är adekvat behandlad (linjen borttagen och/eller patienten antikoagulerad) tillåts
  • Okontrollerad hypertoni
  • Aktiv blödning under screening

• Ponatinib

  • Anamnes med akut pankreatit inom 1 års studie eller historia av kronisk pankreatit
  • QTC > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor
  • Okontrollerad hypertriglyceridemi (triglycerider > 450 mg/dL)
  • Någon historia av hjärtinfarkt, stroke eller revaskularisering
  • Någon historia av venös tromboembolism inklusive djup venös trombos eller lungemboli
  • Instabil angina eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före start av studiebehandling
  • Kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader före inskrivning, eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) mindre än den nedre normalgränsen enligt lokala institutionella standarder inom 6 månader före inskrivning
  • Historik med kliniskt signifikant (enligt bestämt av den behandlande läkaren) förmaksarytmi
  • Okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck > 90 mm Hg; systoliskt > 140 mm Hg); patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att åstadkomma blodtryckskontroll
  • Historik om pågående alkoholmissbruk
  • Okulär toxicitet närvarande som mått under en omfattande ögonundersökning

• Pacritinib

  • Stor operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 30 dagar
  • Aktiv blödning under screening
  • QTC > 450 msek för män och > 470 msek för kvinnor
  • NYHA klass II kongestiv hjärtsvikt (en historia av CHF är tillåten så länge som detta har försvunnit till < NYHA klass II inom 30 dagar efter start av pacritinib

• Ruxolitinib

  • Bevis för infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) eller risk för reaktivering: HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) och HCV-ribonukleinsyra (RNA) måste vara omöjliga att upptäcka; försökspersoner kan inte vara positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller anti-hepatit B-kärnantikropp; försökspersoner som har positiva anti-hepatit B ytantikroppar (HBs) som enda bevis på tidigare exponering kan delta i studien förutsatt att det både finns 1) ingen känd historia av HBV-infektion och 2) verifierat mottagande av hepatit B-vaccin

• Idelalisib

  • Pågående läkemedelsinducerad leverskada, kronisk aktiv hepatit C (HCV), kronisk aktiv hepatit B (HBV), alkoholisk leversjukdom, icke-alkoholisk steatohepatit, primär biliär cirros, extrahepatisk obstruktion orsakad av kolelitiasis, levercirros, portalhypertoni, eller historia av autoimmun hepatit
  • Pågående symtomatisk pneumonit.
  • Pågående inflammatorisk tarmsjukdom eller autoimmun kolit.
  • Pågående cytomegalovirus (CMV) infektion, behandling eller profylax inom de senaste 28 dagarna före screeningtestet för aktiv CMV
  • Anamnes med allvarlig allergisk reaktion inklusive anafylaxi och epidermal nekrolys