Terapia celowana w leczeniu pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną lub ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy >= 18 lat z białaczką nawrotową/oporną na leczenie z potwierdzonym rozpoznaniem ostrej białaczki szpikowej (AML) lub ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), którzy spełniają następujące kryteria:

  • Osoby w wieku 18-64 lata tylko z niepowodzeniem leczenia ratunkowego – definiowane jako nawracające lub oporne na co najmniej 1 cykl leczenia ratunkowego

    • Biorąc pod uwagę aktywność kliniczną i stosowanie środków hipometylujących u pacjentów z AML, terapia początkowa i ratunkowa może obejmować środki hipometylujące

  • Wiek >= 65 lat: Oporny na chemioterapię indukcyjną – definiowany jako brak odpowiedzi na początkową terapię lub nawrót choroby po wstępnej terapii

    • Osoby w wieku >= 65 lat z przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML) lub mielodysplazją (MDS), które przekształcają się w ostrą białaczkę podczas aktywnego przyjmowania środków hipometylujących (tj. w przypadku Philadelphia-dodatniej (Ph+) ALL, terapia początkowa i terapia ratunkowa mogą obejmować steroidy i imatynib lub dazatynib
• Pierwotne próbki pobrane od pacjentów muszą wykazywać wrażliwość na inhibitory kinazy in vitro, jak określono na podstawie badania przesiewowego funkcjonalnego inhibitora kinazy przeprowadzonego przez Oregon Health and Science University (OHSU); w przypadku pacjentów z OHSU badanie przesiewowe pod kątem funkcjonalnych inhibitorów kinaz można przeprowadzić w ramach tego badania lub poprzez włączenie do badania eIRB4422, jeśli zastosowano identyczny test zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), a wynik jest dostępny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 2,0 x górna granica normy (GGN) w danej placówce
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x GGN w placówce

• Odpowiednia czynność wątroby określona przez następujące kryteria:

  • Całkowita bilirubina w surowicy = < 1,5 x GGN, chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Odstawienie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku

  • Aspiryna 81 mg jest dozwolona, ​​o ile liczba płytek krwi jest > 50 i nie ma dowodów na aktywne krwawienie lub koagulopatię (INR > 1,5, fibrynogen > 150)
• Brak niekontrolowanych infekcji określonych przez badacza
• Brak klinicznie istotnej choroby tarczycy (np. nadczynność/niedoczynność tarczycy)
• Brak aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD): pacjenci z przeszczepem komórek macierzystych w wywiadzie kwalifikują się, ale nie mogą mieć dowodów na aktywną GVHD zgodnie z ustaleniami badacza
• Musi być w stanie przyjmować leki doustne
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (czułość < 25 j.m. ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]/l) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po odstawieniu badanego leku; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyzn mających partnera seksualnego w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody oraz dokumentu ustawy o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych (HIPPA).
• Stężenie sodu (Na), potasu (K), magnezu (Mg) i całkowitego wapnia w surowicy (Ca) lub zjonizowanego Ca w surowicy musi być większe lub równe ustalonej w placówce dolnej granicy normy; osoby z niskimi poziomami K lub Mg, całkowitym skorygowanym stężeniem Ca w surowicy i/lub zjonizowanym Ca muszą być wypełnione w celu wpisania do protokołu

• Dazatynib

  • Odstawienie jakichkolwiek leków, o których wiadomo, że znacząco przyczyniają się do ryzyka wydłużenia odstępu QT, co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku; Wyjątkiem są Levaquin i Zofran; warto zauważyć, że niektóre środki wydłużające skorygowany odstęp QT (QTc) mogą być dopuszczone, ale tylko po omówieniu z farmaceutą zajmującym się chemioterapią; jeśli badacz uważa, że ​​terapia lekiem potencjalnie wydłużającym odstęp QT jest niezbędna do opieki nad pacjentem, wówczas dodatkowe elektrokardiogramy (EKG) powinny być wykonane według uznania badacza, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
  • Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez okres leczenia badanym lekiem plus 90 dni (czas obrotu plemników) przez łącznie 90 dni po zakończeniu leczenia
  • Samce z azoospermią i WOCBP, które nie są aktywne heteroseksualnie, są zwolnione z obowiązku stosowania antykoncepcji; jednak WOCBP musi nadal wykonywać testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji
  • Badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, na temat znaczenia zapobiegania ciąży i konsekwencji nieoczekiwanej ciąży; badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom aktywnym seksualnie z WOCBP w zakresie stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji; wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzeń < 1%, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo
  • Jako minimum, osoby badane muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest wysoce skuteczna, a druga wysoce skuteczna lub mniej skuteczna

• Sorafenib

  • Kreatynina < 1,5 x GGN

• ponatynib

  • Kobiety i mężczyźni, którzy są płodni, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji ze swoimi partnerami seksualnymi od momentu randomizacji do 4 miesięcy po zakończeniu leczenia
  • Odstawienie jakichkolwiek leków, o których wiadomo, że znacząco przyczyniają się do ryzyka wydłużenia odstępu QT, co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku; Wyjątkiem są Levaquin i Zofran; warto zauważyć, że niektóre środki wydłużające odstęp QTc mogą być dozwolone, ale tylko po omówieniu z farmaceutą chemioterapeutycznym; jeśli badacz uważa, że ​​terapia lekiem potencjalnie wydłużającym odstęp QT jest niezbędna dla indywidualnej opieki nad pacjentem, wówczas dodatkowe badania EKG powinny być wykonane według uznania badacza, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta
  • Lipaza w surowicy =< 1,5 x GGN
  • Amylaza w surowicy =< 1,5 x GGN

• pakrytynib

  • Odstawienie jakichkolwiek leków, o których wiadomo, że znacząco przyczyniają się do ryzyka wydłużenia odstępu QT, co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku; Wyjątkiem są Levaquin i Zofran; warto zauważyć, że niektóre środki wydłużające odstęp QTc mogą być dozwolone, ale tylko po omówieniu z farmaceutą chemioterapeutycznym; jeśli badacz uważa, że ​​terapia lekiem potencjalnie wydłużającym odstęp QT jest niezbędna dla indywidualnej opieki nad pacjentem, wówczas dodatkowe badania EKG powinny być wykonane według uznania badacza, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta

Kryteria wyłączenia:

• Jakiekolwiek leczenie białaczki w ciągu 1 tygodnia (w przypadku terapii cytotoksycznej) i/lub 5 okresów półtrwania (w przypadku leków ukierunkowanych) przed rozpoczęciem badania leku; kortykosteroidy są dozwolone w całym badaniu w celu leczenia współistniejących zaburzeń medycznych według uznania dostawcy; hydroksymocznik jest dozwolony przed włączeniem i po rozpoczęciu podawania badanego leku w celu kontroli obwodowych białaczkowych blastów u pacjentów z leukocytozą według uznania lekarza
• niedawno przebyta niekontrolowana dławica piersiowa, niedawno przebyta > zastoinowa niewydolność serca klasy II według New York Heart Association (NYHA) lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Rozpoznano wrodzony zespół wydłużonego QT
• Jakiekolwiek niedawne klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu (takie jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
• Historia klinicznie istotnej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem
• Leki wpływające na układ 3 podrodziny A polipeptydu 4 (CYP3A4) rodziny cytochromu P450 3 (induktory/inhibitory/substraty) są dozwolone, ale należy je stosować ostrożnie w zależności od zastosowanego konkretnego inhibitora kinazy; odradzane będą suplementy diety; jednak ich stosowanie może być dozwolone w indywidualnych przypadkach według uznania badacza po konsultacji z farmaceutą onkologicznym
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, która ogranicza zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania
• Pacjenci ze znanym wirusem upośledzenia odporności (HIV) są wykluczeni z badania
• Historia nadwrażliwości na którykolwiek z inhibitorów kinazy włączonych do tego badania

• Dazatynib

  • Znane tętnicze nadciśnienie płucne
  • Pacjenci mogą nie mieć klinicznie istotnego wysięku opłucnowego lub osierdziowego
  • Niekontrolowane nadciśnienie: niemożność utrzymania ciśnienia krwi poniżej granicy 140/90 mmHg
  • Każda historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (może się kwalifikować, jeśli pacjent ma obecnie rozrusznik serca)
  • Wydłużony odstęp QTc (> 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet) na elektrokardiogramie przed wejściem

• Sorafenib

  • Poważna operacja, otwarta biopsja lub poważny uraz w ciągu 30 dni
  • Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości

  • Zakrzepowe lub zatorowe zdarzenia żylne lub tętnicze, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica tętnicza, zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna w ciągu ostatnich 6 miesięcy

    • Dozwolona jest zakrzepica żył głębokich związana z linią (DVT), która jest odpowiednio leczona (usunięta linia i/lub leczenie przeciwzakrzepowe pacjenta)
  • Niekontrolowane nadciśnienie
  • Aktywne krwawienie podczas badania przesiewowego

• ponatynib

  • Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku badania lub historia przewlekłego zapalenia trzustki
  • QTC > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet
  • Niekontrolowana hipertriglicerydemia (trójglicerydy > 450 mg/dl)
  • Każda historia zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub rewaskularyzacji
  • Jakakolwiek historia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej
  • Niestabilna dławica piersiowa lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy zgodnie z lokalnymi standardami instytucjonalnymi w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
  • Występowanie w wywiadzie klinicznie istotnej (określonej przez lekarza prowadzącego) arytmii przedsionkowej
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg; skurczowe > 140 mm Hg); pacjenci z nadciśnieniem tętniczym powinni być leczeni w momencie włączenia do badania, aby uzyskać kontrolę ciśnienia krwi
  • Historia ciągłego nadużywania alkoholu
  • Toksyczność dla oczu jako miara podczas kompleksowego badania oczu

• pakrytynib

  • Poważna operacja, otwarta biopsja lub poważny uraz w ciągu 30 dni
  • Aktywne krwawienie podczas badania przesiewowego
  • QTC > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet
  • Zastoinowa niewydolność serca II klasy NYHA (niewydolność serca w wywiadzie jest dopuszczalna, o ile ustąpi ona do < klasy II NYHA w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia pakrytynibem

• Ruksolitynib

  • Dowody zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ryzyka reaktywacji: kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) i kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa HCV muszą być niewykrywalne; osoby nie mogą mieć dodatniego wyniku na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) ani przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B; osoby, u których jedynym dowodem wcześniejszego narażenia na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B jako jedyny dowód wcześniejszego narażenia na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że zarówno 1) nie jest znana historia zakażenia HBV, jak i 2) potwierdzone otrzymanie szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B

• Idelalizyb

  • Przewlekłe polekowe uszkodzenie wątroby, przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), alkoholowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, pierwotna marskość żółciowa, niedrożność pozawątrobowa spowodowana kamicą żółciową, marskość wątroby, nadciśnienie wrotne, lub historia autoimmunologicznego zapalenia wątroby
  • Trwające objawowe zapalenie płuc.
  • Trwająca choroba zapalna jelit lub autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego.
  • Trwające zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), leczenie lub profilaktyka w ciągu ostatnich 28 dni przed badaniem przesiewowym w kierunku aktywnego CMV
  • Ciężka reakcja alergiczna w wywiadzie, w tym anafilaksja i nekroliza naskórka