Terapia mirata nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria o leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• Partecipanti >= 18 anni di età con leucemia recidivante/refrattaria con diagnosi confermata di leucemia mieloide acuta (AML) o leucemia linfoblastica acuta (ALL) che soddisfano i seguenti criteri:

  • Soggetti di età compresa tra 18 e 64 anni con solo fallimento del trattamento di salvataggio - definiti come recidivati ​​o refrattari a dopo almeno 1 ciclo di terapia di salvataggio

    • Data l'attività clinica e l'uso di agenti ipometilanti nei pazienti con LMA, la terapia iniziale e di salvataggio può includere agenti ipometilanti

  • Età >= 65 anni: refrattaria alla chemioterapia di induzione - definita come nessuna risposta alla terapia iniziale o recidiva dopo la terapia iniziale

    • Gli individui di età >= 65 anni, con leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o mielodisplasia (MDS) che si trasformano in leucemia acuta mentre ricevono attivamente agenti ipometilanti (ad es. per la LLA Philadelphia positiva (Ph+), la terapia iniziale e la terapia di salvataggio possono includere steroidi e imatinib o dasatinib
• I campioni dei pazienti primari devono mostrare la sensibilità all'inibitore della chinasi in vitro come determinato dallo screening dell'inibitore della chinasi funzionale dell'Oregon Health and Science University (OHSU); per i pazienti OHSU, lo screening dell'inibitore funzionale della chinasi può essere eseguito come parte di questo studio o attraverso l'arruolamento in eIRB4422 se viene utilizzato lo stesso test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA)/Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) e un risultato è disponibile entro 2 settimane dall'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio

• I pazienti devono avere una normale funzione d'organo come definito di seguito:

  • Creatinina sierica < 2,0 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 x ULN istituzionale

• Adeguata funzionalità epatica come definita dai seguenti criteri:

  • Bilirubina sierica totale = < 1,5 x ULN, a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert
  • Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
  • Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Interruzione di anticoagulanti e farmaci antiaggreganti piastrinici almeno 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio

  • L'aspirina 81 mg è consentita purché la conta piastrinica sia > 50 e non vi sia evidenza di sanguinamento attivo o coagulopatia (INR > 1,5, fibrinogeno > 150)
• Nessuna infezione incontrollata come determinato dallo sperimentatore
• Nessuna patologia tiroidea clinicamente significativa (ad es. ipertiroidismo/ipotiroidismo)
• Nessuna malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD): i pazienti con una storia di trapianto di cellule staminali sono idonei ma non possono avere evidenza di GVHD attiva come determinato dallo sperimentatore
• Deve essere in grado di assumere farmaci per via orale
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità < 25 UI gonadotropina corionica umana [HCG]/L) entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
• Le persone con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio; le donne in età fertile e gli uomini con un partner sessuale in età fertile devono essere informati dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e un documento dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPPA)
• I livelli sierici di sodio (Na), potassio (K), magnesio (Mg) e calcio sierico totale (Ca) o Ca ionizzato devono essere maggiori o uguali al limite inferiore stabilito dalla norma; i soggetti con bassi livelli di K o Mg, Ca sierico totale corretto e/o Ca ionizzato devono essere pieni per l'ingresso nel protocollo

• Dasatinib

  • Interruzione di qualsiasi farmaco noto per contribuire in modo significativo al rischio di prolungamento dell'intervallo QT almeno 48 ore prima dell'inizio del farmaco in studio; Levaquin e Zofran sono un'eccezione; da notare, alcuni agenti che prolungano il QT corretto (QTc) possono essere consentiti ma solo dopo aver discusso con il farmacista chemioterapico; se lo sperimentatore ritiene che la terapia con un farmaco potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QT sia vitale per la cura di un singolo soggetto, è necessario eseguire ulteriori elettrocardiogrammi (ECG) a discrezione dello sperimentatore per garantire la sicurezza del soggetto
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il farmaco oggetto dello studio più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) per un totale di 90 giorni dopo il completamento del trattamento
  • I maschi azoospermici e i WOCBP, che non sono eterosessuali attivi, sono esenti dai requisiti contraccettivi; tuttavia, il WOCBP deve essere ancora sottoposto a test di gravidanza come descritto in questa sezione
  • Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata; gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'uso di una contraccezione altamente efficace; metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% se usati in modo coerente e corretto
  • Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o meno efficace

• Sorafenib

  • Creatinina < 1,5 X ULN

• Ponatinib

  • Le pazienti di sesso femminile e maschile che sono fertili devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione con i loro partner sessuali dalla randomizzazione fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento
  • Interruzione di qualsiasi farmaco noto per contribuire in modo significativo al rischio di prolungamento dell'intervallo QT almeno 48 ore prima dell'inizio del farmaco in studio; Levaquin e Zofran sono un'eccezione; da notare, alcuni agenti che prolungano il QTc possono essere consentiti ma solo dopo aver discusso con il farmacista chemioterapico; se lo sperimentatore ritiene che la terapia con un farmaco potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QT sia vitale per la cura di un singolo soggetto, allora dovrebbero essere eseguiti ulteriori ECG a discrezione dello sperimentatore per garantire la sicurezza del soggetto
  • Lipasi sierica = < 1,5 x ULN
  • Amilasi sierica =< 1,5 x ULN

• Pacritinib

  • Interruzione di qualsiasi farmaco noto per contribuire in modo significativo al rischio di prolungamento dell'intervallo QT almeno 48 ore prima dell'inizio del farmaco in studio; Levaquin e Zofran sono un'eccezione; da notare, alcuni agenti che prolungano il QTc possono essere consentiti ma solo dopo aver discusso con il farmacista chemioterapico; se lo sperimentatore ritiene che la terapia con un farmaco potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QT sia vitale per la cura di un singolo soggetto, allora dovrebbero essere eseguiti ulteriori ECG a discrezione dello sperimentatore per garantire la sicurezza del soggetto

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi trattamento per la leucemia entro 1 settimana (per terapia citotossica) e/o 5 emivite (per agenti mirati) prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; i corticosteroidi sono consentiti durante lo studio per il trattamento di disturbi medici concomitanti a discrezione del fornitore; l'idrossiurea è consentita prima dell'arruolamento e dopo l'inizio del farmaco in studio per il controllo dei blasti leucemici periferici in soggetti con leucocitosi a discrezione del medico
• Angina recente non controllata, recente > New York Heart Association (NYHA) insufficienza cardiaca congestizia di classe II o recente infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata
• Qualsiasi storia recente di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
• Anamnesi di disturbo emorragico clinicamente significativo non correlato al cancro
• I farmaci che influenzano il sistema del citocromo P450 famiglia 3 sottofamiglia A polipeptide 4 (CYP3A4) (induttori/inibitori/substrati) sono consentiti ma devono essere usati con cautela a seconda dello specifico inibitore della chinasi utilizzato; gli integratori alimentari saranno scoraggiati; tuttavia, il loro uso può essere consentito caso per caso a discrezione dello sperimentatore dopo aver consultato un farmacista oncologico
• Malattia intercorrente incontrollata che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi dallo studio
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli inibitori della chinasi inclusi in questo studio

• Dasatinib

  • Ipertensione arteriosa polmonare nota
  • I pazienti possono non avere un versamento pleurico o pericardico clinicamente significativo
  • Ipertensione incontrollata: incapacità di mantenere la pressione arteriosa al di sotto del limite di 140/90 mmHg
  • Qualsiasi storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il soggetto ha attualmente un pacemaker)
  • Intervallo QTc prolungato (> 450 msec per gli uomini e > 470 msec per le donne) all'elettrocardiogramma pre-ingresso

• Sorafenib

  • Chirurgia maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 30 giorni
  • Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea

  • Eventi venosi o arteriosi trombotici o embolici, come accidenti cerebrovascolari, inclusi attacchi ischemici transitori, trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare negli ultimi 6 mesi

    • Sono consentite le trombosi venose profonde associate alla linea (TVP) adeguatamente trattate (linea rimossa e/o paziente anticoagulato)
  • Ipertensione incontrollata
  • Sanguinamento attivo durante lo screening

• Ponatinib

  • Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica
  • QTC > 450 msec per gli uomini e > 470 msec per le donne
  • Ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi > 450 mg/dL)
  • Qualsiasi storia di infarto del miocardio, ictus o rivascolarizzazione
  • Qualsiasi storia di tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare
  • Angina instabile o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima dell'arruolamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore della norma secondo gli standard istituzionali locali entro 6 mesi prima dell'arruolamento
  • Anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa (come determinato dal medico curante).
  • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg; sistolica > 140 mm Hg); i pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare il controllo della pressione arteriosa
  • Storia di abuso di alcol in corso
  • Tossicità oculare presente come misura durante un esame oculistico completo

• Pacritinib

  • Chirurgia maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 30 giorni
  • Sanguinamento attivo durante lo screening
  • QTC > 450 mSec per gli uomini e > 470 msec per le donne
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II (è consentita una storia di CHF purché questa si sia risolta in <classe NYHA II entro 30 giorni dall'inizio di pacritinib

• Ruxolitinib

  • Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o rischio di riattivazione: l'acido desossiribonucleico (DNA) e l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV non devono essere rilevabili; i soggetti non possono essere positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo core anti-epatite B; i soggetti che hanno anticorpi di superficie anti-epatite B positivi (HBs) come unica prova di precedente esposizione possono partecipare allo studio a condizione che non vi sia sia 1) nessuna storia nota di infezione da HBV, sia 2) ricevuta verificata del vaccino contro l'epatite B

• Idelalisib

  • Danno epatico indotto da farmaci in corso, epatite cronica attiva C (HCV), epatite cronica attiva B (HBV), malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica causata da colelitiasi, cirrosi epatica, ipertensione portale, o storia di epatite autoimmune
  • Polmonite sintomatica in corso.
  • Malattia infiammatoria intestinale in corso o colite autoimmune.
  • Infezione, trattamento o profilassi da citomegalovirus (CMV) in corso negli ultimi 28 giorni prima del test di screening per CMV attivo
  • Anamnesi di grave reazione allergica inclusa anafilassi e necrolisi epidermica