使用 AAV8 载体的血友病 B 基因治疗
使用单链腺相关假型 8 病毒载体为人类因子 IX 传递基因对患有严重 B 型血友病（因子 IX 缺乏症）的受试者进行的 1 期安全性研究
研究概览
详细说明
血友病 B 是一种男性出血性疾病，原因是血液中的凝血因子 IX (FIX) 水平非常低。 对健康的主要影响是膝关节、髋关节、踝关节和肘关节等关节反复出血引起的关节疾病。 极少数情况下，这种疾病会因大脑或其他重要器官出血而导致死亡。 目前的治疗是静脉注射 FIX 凝血因子浓缩物，以应对出血。 本研究将重点关注最常见的严重 B 型血友病。
这项研究计划使用一种称为腺相关病毒 (AAV) 的病毒，这种病毒在自然界中不会引起疾病，并且可以进行工程改造以将人类 FIX 基因（AAV8-hFIX19 载体）传递到通常产生 FIX 的肝细胞。 美国和英国的医学研究人员最近使用了一种类似于本研究计划的 AAV 载体，发现单次静脉注射该载体后，FIX 的血液水平达到大于 1% 的水平，高到足以改变病程从重度到中度。 这意味着服用 FIX 凝血因子浓缩物的需要已经减少，甚至停止。 虽然这些都是重要的结果，但需要注意的是，接受较高剂量载体的六名受试者中有两名出现了肝脏炎症。 这些受试者接受了一种名为泼尼松龙的类固醇药物治疗，这种药物通常用于治疗严重的炎症类型。 泼尼松龙似乎可以减轻肝脏炎症，这可以通过血液中升高的肝酶水平降低来衡量，并且 FIX 水平稳定在正常值的 1% 以上。
本研究将使用 AAV8-hFIX19 载体。 当受试者在医院时，载体将被注射到每个受试者的外周静脉中一次。 如果一切顺利，受试者将于次日出院。 三种剂量的载体（低、中和高）将在多达 15 名不同的受试者中进行测试，具体取决于安全结果（由血液和尿液测试确定）和 FIX 水平的结果。 如果某些受试者出现肝脏炎症，将使用短期、逐渐减量的皮质类固醇疗程。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 书面知情同意书证明愿意遵守临床方案和 15 年长期随访
- 至少 18 岁的成年男性
- A. 严重的 FIX 缺乏（<1% 正常循环 FIX）或 B. 中度严重的 FIX 缺乏（1-2% 正常循环 FIX，包括在内）和严重出血表型，由以下至少一项定义： i. 预防出血史或 ii。 当前或过去有频繁出血病史的按需治疗[过去 12 个月内有 4 次或更多次出血事件或一个或多个关节的慢性血友病性关节病（疼痛、关节破坏和运动范围丧失）]
- 无 FIX 抑制剂史
- 没有对 FIX 产品过敏反应或过敏反应的历史
- 超过 20 天的 FIX 蛋白治疗
- 以 < 1:5 测量的抗 AAV8 中和滴度
- 可接受的实验室值：血红蛋白 ≥ 11% gm；白细胞≥3,500/μL；血小板≥100,000/μL； AST、ALT、碱性磷酸酶 ≤ 2x ULN；胆红素 ≤ 1.2 gm/dL；并且肌酐≤ 1.5 gm/dL
- 受试者同意使用屏障避孕，直到在载体给药后至少连续两次精液样本的载体序列呈阴性（可能长达数月）
排除标准：
- 分别具有活动性乙型或丙型肝炎以及 HBsAg 或 HCV RNA 病毒载量阳性的受试者。 至少相隔六个月收集的两个样本中的阴性病毒检测将被视为阴性。 天然清除者和通过抗病毒治疗清除 HCV 的人都符合条件。
- 目前接受乙型或丙型肝炎抗病毒治疗的受试者
- 患有显着潜在肝病的受试者，定义为存在门静脉高压症、脾肿大、静脉曲张、腹水、水肿、胃肠道出血、脑病、血清白蛋白降低至正常限度以下，或之前的肝活检显示显着纤维化，特别是≥ Metavir 3 纤维化
- 具有 HIV 血清学证据且 CD4 计数 ≤ 200/mm3 的受试者。 HIV 阳性且稳定、CD4 计数充足（> 200/mm3）且病毒载量检测不到（< 50 gc/mL）的受试者在入组前六个月测量了两次，并接受抗逆转录病毒药物治疗，有资格入组.
- FIX抑制剂的历史
- 抗AAV8抗体滴度≥1:5
- 研究人员认为构成不可接受风险的慢性感染或其他慢性疾病史
- 在入学后一年内参加过先前基因治疗研究试验的受试者
- 在入组后六个月内参加过研究药物临床研究的受试者
- 任何其他不允许潜在受试者在研究过程中完成后续检查的情况，或研究者认为使潜在受试者不适合研究的任何其他情况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：低剂量
AAV8-hFIX19
|
一次性 IV 载体给药。
|
|
实验性的：中剂量
AAV8-hFIX19
|
一次性 IV 载体给药。
|
|
实验性的：高剂量
AAV8-hFIX19
|
一次性 IV 载体给药。
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
发生与研究产品相关的不良事件的受试者人数
大体时间：一年（随访 15 年）
|
身体检查；临床实验室，包括 FIX 抑制剂的评估；和不良事件报告。
|
一年（随访 15 年）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
循环血浆因子 IX 水平
大体时间：一年（随访 15 年）
|
因子 IX 活性和抗原； PT；和一键通。
|
一年（随访 15 年）
|
合作者和调查者
合作者
调查人员
- 研究主任：Clinical Director、Spark Therapeutics
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.