Hämophilie-B-Gentherapie mit AAV8-Vektor

Einschlusskriterien:

• Bereitschaft zur Einhaltung des klinischen Protokolls und einer 15-jährigen Langzeitnachsorge, nachgewiesen durch eine schriftliche Einverständniserklärung
• Erwachsene Männer mindestens 18 Jahre alt
• A. Schwerer FIX-Mangel (<1 % normal zirkulierendes FIX) oder B. Mäßig schwerer FIX-Mangel (1–2 % normal zirkulierendes FIX, einschließlich) und ein schwerer Blutungsphänotyp, wie durch mindestens einen der folgenden Punkte definiert: i. Zur Prophylaxe bei Blutungen in der Anamnese oder ii. Bedarfstherapie mit einer aktuellen oder früheren Vorgeschichte von häufigen Blutungen [4 oder mehr Blutungsepisoden in den letzten 12 Monaten oder chronischer hämophiler Arthropathie (Schmerzen, Gelenkzerstörung und Bewegungseinschränkung) in einem oder mehreren Gelenken]
• Keine Vorgeschichte von Inhibitoren gegen FIX
• Keine Vorgeschichte einer allergischen Reaktion oder Anaphylaxie auf FIX-Produkte
• Mehr als 20 Behandlungstage mit FIX-Protein
• Anti-AAV8-Neutralisierungstiter gemessen bei < 1:5
• Akzeptable Laborwerte: Hämoglobin ≥ 11 % gm; Leukozyten ≥ 3.500/μl; Blutplättchen ≥ 100.000/μl; AST, ALT, alkalische Phosphatase ≤ 2x ULN; Bilirubin ≤ 1,2 g/dl; und Kreatinin ≤ 1,5 g/dl
• Der Proband erklärt sich damit einverstanden, eine Barriere-Kontrazeption zu verwenden, bis mindestens zwei aufeinanderfolgende Samenproben nach der Vektorverabreichung negativ für Vektorsequenzen sind (kann bis zu mehreren Monaten dauern).

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit aktiver Hepatitis B oder C bzw. positiver HBsAg- oder HCV-RNA-Viruslast. Negative virale Assays in zwei Proben, die im Abstand von mindestens sechs Monaten entnommen wurden, müssen als negativ betrachtet werden. Sowohl natürliche Clearer als auch diejenigen, die HCV unter antiviraler Therapie gecleart haben, sind geeignet.
• Patienten, die derzeit eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B oder C erhalten
• Patienten mit einer signifikanten zugrunde liegenden Lebererkrankung, definiert durch das Vorhandensein von portaler Hypertonie, Splenomegalie, Varizen, Aszites, Ödemen, gastrointestinalen Blutungen, Enzephalopathie, Verringerung des Serumalbumins unter die normalen Grenzen oder vorheriger Leberbiopsie, die eine signifikante Fibrose, insbesondere ≥ Metavir 3-Fibrose, zeigt
• Probanden mit serologischem Nachweis von HIV, die CD4-Zahlen ≤ 200/mm3 aufweisen. Patienten, die HIV-positiv und stabil sind, mit einer angemessenen CD4-Zahl (> 200/mm3) und einer nicht nachweisbaren Viruslast (< 50 gc/ml), die zweimal in den sechs Monaten vor der Einschreibung gemessen wurde, auf einem antiretroviralen Arzneimittelschema sind zur Einschreibung berechtigt .
• Geschichte des Inhibitors gegen FIX
• Anti-AAV8-Antikörpertiter ≥ 1:5
• Geschichte einer chronischen Infektion oder anderer chronischer Krankheiten, die die Ermittler als inakzeptables Risiko ansehen
• Probanden, die innerhalb eines Jahres nach der Registrierung an einer früheren Gentherapie-Forschungsstudie teilgenommen haben
• Probanden, die innerhalb von sechs Monaten nach der Registrierung an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben
• Jede andere Bedingung, die es dem potenziellen Probanden nicht ermöglichen würde, Nachuntersuchungen im Verlauf der Studie abzuschließen, oder die den potenziellen Probanden nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet macht