Terapia genica dell'emofilia B con vettore AAV8

Criterio di inclusione:

• Disponibilità ad aderire al protocollo clinico e al follow-up a lungo termine di 15 anni come evidenziato dal consenso informato scritto
• Maschi adulti di almeno 18 anni di età
• A. Deficit grave di FIX (<1% di FIX circolante normale) o B. Deficit di FIX moderatamente grave (1-2% di FIX circolante normale, incluso) e un fenotipo di sanguinamento grave come definito da almeno uno dei seguenti: i. Sulla profilassi per una storia di sanguinamento o ii. Terapia al bisogno con anamnesi attuale o passata di sanguinamento frequente [4 o più episodi di sanguinamento negli ultimi 12 mesi o artropatia emofilica cronica (dolore, distruzione articolare e perdita di mobilità) in una o più articolazioni]
• Nessuna storia di inibitore contro FIX
• Nessuna storia di reazione allergica o anafilassi ai prodotti FIX
• Più di 20 giorni di esposizione al trattamento con proteine ​​FIX
• Titolo neutralizzante anti-AAV8 misurato a < 1:5
• Valori di laboratorio accettabili: emoglobina ≥ 11% gm; WBC ≥ 3.500/μL; piastrine ≥ 100.000/μL; AST, ALT, fosfatasi alcalina ≤ 2x ULN; bilirubina ≤ 1,2 gm/dL; e creatinina ≤ 1,5 gm/dL
• Il soggetto accetta di utilizzare la contraccezione di barriera fino a quando almeno due campioni di sperma consecutivi dopo la somministrazione del vettore non sono negativi per le sequenze del vettore (possono durare fino a diversi mesi)

Criteri di esclusione:

• Soggetti con epatite B o C attiva e positività alla carica virale HBsAg o HCV RNA, rispettivamente. I test virali negativi in ​​due campioni, raccolti ad almeno sei mesi di distanza, dovranno essere considerati negativi. Sono ammissibili sia i clearer naturali che coloro che hanno eliminato l'HCV con la terapia antivirale.
• Soggetti attualmente in terapia antivirale per l'epatite B o C
• Soggetti con significativa malattia epatica di base, definita dalla presenza di ipertensione portale, splenomegalia, varici, ascite, edema, sanguinamento gastrointestinale, encefalopatia, riduzione al di sotto dei limiti normali dell'albumina sierica o precedente biopsia epatica che dimostri fibrosi significativa, in particolare fibrosi ≥ Metavir 3
• Soggetti con evidenza sierologica di HIV con conta dei CD4 ≤ 200/mm3. I soggetti HIV positivi e stabili, con un'adeguata conta dei CD4 (> 200/mm3) e una carica virale non rilevabile (< 50 gc/mL) misurata due volte nei sei mesi precedenti l'arruolamento, in regime di farmaci antiretrovirali sono idonei all'arruolamento .
• Storia di inibitore contro FIX
• Titoli anticorpali anti-AAV8 ≥ 1:5
• Storia di infezione cronica o altre malattie croniche che gli investigatori considerano costituire un rischio inaccettabile
• Soggetti che hanno partecipato a un precedente studio di ricerca sulla terapia genica entro un anno dall'arruolamento
• Soggetti che hanno partecipato a uno studio clinico con un farmaco sperimentale entro sei mesi dall'arruolamento
• Qualsiasi altra condizione che non consentirebbe al potenziale soggetto di completare gli esami di follow-up durante il corso dello studio o, a parere dello sperimentatore, rende il potenziale soggetto inadatto allo studio