Hæmofili B-genterapi med AAV8-vektor

Inklusionskriterier:

• Vilje til at overholde den kliniske protokol og 15-års langsigtet opfølgning som dokumenteret ved skriftligt informeret samtykke
• Voksne mænd mindst 18 år
• A. Svær FIX-mangel (<1 % normal cirkulerende FIX) eller B. Moderat svær FIX-mangel (1-2 % normal cirkulerende FIX inklusive) og en alvorlig blødningsfænotype som defineret af mindst én af følgende: i. Om profylakse for en historie med blødning eller ii. On demand-behandling med en aktuel eller tidligere historie med hyppige blødninger [4 eller flere blødningsepisoder inden for de sidste 12 måneder eller kronisk hæmofil artropati (smerte, ledødelæggelse og tab af bevægelighed) i et eller flere led]
• Ingen historie med inhibitor mod FIX
• Ingen historie med allergisk reaktion eller anafylaksi over for FIX-produkter
• Mere end 20 eksponeringsdage med behandling med FIX-protein
• Anti-AAV8 neutraliserende titer målt ved < 1:5
• Acceptable laboratorieværdier: hæmoglobin ≥ 11 % gm; WBC ≥ 3.500/μL; blodplader ≥ 100.000/μL; AST, ALT, alkalisk phosphatase ≤ 2x ULN; bilirubin ≤ 1,2 g/dL; og kreatinin ≤ 1,5 g/dL
• Forsøgspersonen accepterer at bruge barriereprævention, indtil mindst to på hinanden følgende sædprøver efter vektoradministration er negative for vektorsekvenser (kan være i op til flere måneder)

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner med aktiv hepatitis B eller C og HBsAg eller HCV RNA viral load positivitet hhv. Negative virale assays i to prøver, indsamlet med mindst seks måneders mellemrum, skal betragtes som negative. Både naturlige rensemidler og dem, der har fjernet HCV på antiviral terapi, er kvalificerede.
• Forsøgspersoner i øjeblikket i antiviral behandling for hepatitis B eller C
• Personer med signifikant underliggende leversygdom, som defineret ved tilstedeværelse af portal hypertension, splenomegali, varicer, ascites, ødem, gastrointestinal blødning, encefalopati, reduktion under normale grænser for serumalbumin eller tidligere leverbiopsi, der viser signifikant fibrose, specifikt ≥ Metavir 3 fibrose
• Personer med serologisk evidens for HIV, som har CD4-tal ≤ 200/mm3. Forsøgspersoner, der er HIV-positive og stabile, med et tilstrækkeligt CD4-tal (> 200/mm3) og upåviselig viral belastning (< 50 gc/mL) målt to gange i de seks måneder forud for indskrivningen på et antiretroviralt lægemiddelregime er kvalificerede til at tilmelde sig .
• Anamnese med inhibitor mod FIX
• Anti-AAV8 antistoftitre ≥ 1:5
• Anamnese med kronisk infektion eller andre kroniske sygdomme, som efterforskerne anser for at udgøre en uacceptabel risiko
• Forsøgspersoner, der har deltaget i et tidligere genterapiforskningsforsøg inden for et år efter tilmelding
• Forsøgspersoner, der har deltaget i en klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for seks måneder efter tilmelding
• Enhver anden betingelse, der ikke ville tillade den potentielle forsøgsperson at gennemføre opfølgende undersøgelser i løbet af undersøgelsen eller, efter investigators mening, gør den potentielle prøve uegnet til undersøgelsen