Hemofilia B -geeniterapia AAV8-vektorilla
Vaiheen 1 turvallisuustutkimus potilailla, joilla on vaikea hemofilia B (tekijä IX:n puutos) käyttämällä yksijuosteista, adenosiin liittyvää pseudotyypin 8 virusvektoria ihmisen tekijä IX:n geenin toimittamiseen
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Hemofilia B on verenvuototauti miehillä, koska veren hyytymistekijä IX (FIX) on erittäin alhainen. Suurin terveysvaikutus on nivelsairaudet, jotka aiheutuvat toistuvista verenvuodoista niveliin, kuten polviin, lonkkaan, nilkoihin ja kyynärpäihin. Harvoin tauti aiheuttaa kuoleman aivoihin tai muihin tärkeisiin elimiin tapahtuvan verenvuodon vuoksi. Nykyinen hoito on suonensisäinen FIX-hyytymistekijäkonsentraattien injektio vasteena verenvuotoon. Tämä tutkimus keskittyy vakavaan, yleisimpään hemofilia B -tyyppiin.
Tässä tutkimuksessa aiotaan käyttää adeno-associated virus (AAV) -nimistä virusta, joka ei luonnostaan aiheuta tautia, ja se voidaan muokata kuljettamaan ihmisen FIX-geeni (AAV8-hFIX19-vektori) maksasoluihin, joissa FIX yleensä valmistetaan. Lääketieteen tutkijat Yhdysvalloissa ja Englannissa ovat äskettäin käyttäneet tähän tutkimukseen suunnitellun kaltaista AAV-vektoria ja havainneet, että yhden suonensisäisen vektorin injektion jälkeen veren FIX-tasot saavuttivat yli 1 %:n tasot, jotka ovat riittävän korkeat muuttumaan. taudin kulku vaikeasta kohtalaiseen. Tämä tarkoittaa, että tarve ottaa FIX-hyytymistekijätiivisteitä on vähentynyt tai jopa pysähtynyt. Vaikka nämä ovat tärkeitä tuloksia, on huomattava, että kahdelle kuudesta koehenkilöstä, jotka saivat vektorin suurempina annoksina, kehittyi maksatulehdus. Näitä potilaita hoidettiin steroidilääkkeellä nimeltä Prednisoloni, jota käytetään yleisesti vakaviin tulehduksiin. Prednisoloni näytti vähentävän maksatulehdusta, mikä mitattiin kohonneiden maksaentsyymien pitoisuuksien laskuna veressä ja FIX-tasojen pysymisessä yli 1 %:ssa normaalista.
Tässä tutkimuksessa käytetään AAV8-hFIX19-vektoria. Vektori injektoidaan kerran kunkin kohteen ääreislaskimoon, kun kohde on sairaalassa. Jos kaikki on hyvin, tutkittava kotiutetaan sairaalasta seuraavana päivänä. Kolme annosta vektoria (pieni, keski ja korkea) testataan jopa 15 eri koehenkilöllä turvallisuustuloksesta (veri- ja virtsakokeiden perusteella määritettynä) ja FIX-tasojen tuloksista riippuen. Jos joillekin koehenkilöille kehittyy maksatulehdus, käytetään lyhyttä, kapenevaa kortikosteroidikuuria.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New South Wales
-
Camperdown, New South Wales, Australia
- Royal Prince Alfred Hospital
-
-
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15213
- University of Pittsburgh
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Halukkuus noudattaa kliinistä protokollaa ja 15 vuoden pitkäkestoinen seuranta, josta on osoituksena kirjallinen tietoinen suostumus
- Aikuiset miehet vähintään 18 vuotta
- A. Vaikea FIX-puutos (< 1 % normaalista verenkierrosta FIX) tai B. Keskivaikea FIX-puutos (1-2 % normaali verenkierrossa oleva FIX mukaan lukien) ja vakava verenvuotofenotyyppi, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista: i. Ennaltaehkäisevänä verenvuodon vuoksi tai ii. Tarvittaessa hoitoa, jolla on tällä hetkellä tai aiemmin esiintynyt toistuvia verenvuotoja [4 tai useampia verenvuotojaksoja viimeisen 12 kuukauden aikana tai krooninen hemofiilinen artropatia (kipu, nivelvaurio ja liikeratojen menetys) yhdessä tai useammassa nivelessä]
- Ei historiaa FIX-estäjiä vastaan
- Ei aiempia allergisia reaktioita tai anafylaksiaa FIX-tuotteille
- Yli 20 altistuspäivää FIX-proteiinilla hoidosta
- Anti-AAV8 neutraloiva tiitteri mitattuna < 1:5
- Hyväksyttävät laboratorioarvot: hemoglobiini ≥ 11 % gm; WBC ≥ 3 500/μl; verihiutaleet ≥ 100 000/μl; AST, ALT, alkalinen fosfataasi ≤ 2x ULN; bilirubiini < 1,2 g/dl; ja kreatiniini ≤ 1,5 g/dl
- Tutkittava suostuu käyttämään esteehkäisyä, kunnes vähintään kaksi peräkkäistä siemennestenäytettä vektorin antamisen jälkeen ovat negatiivisia vektorisekvenssien suhteen (voi kestää jopa useita kuukausia)
Poissulkemiskriteerit:
- Koehenkilöt, joilla on aktiivinen B- tai C-hepatiitti ja HBsAg- tai HCV-RNA-viruskuormituspositiivisuus. Negatiivisia virusmäärityksiä kahdessa näytteessä, jotka on kerätty vähintään kuuden kuukauden välein, on katsottava negatiivisiksi. Sekä luonnolliset puhdistajat että ne, jotka ovat poistaneet HCV:n viruslääkityksen aikana, ovat kelvollisia.
- Koehenkilöt, jotka saavat tällä hetkellä viruslääkitystä hepatiitti B:n tai C:n vuoksi
- Potilaat, joilla on merkittävä taustalla oleva maksasairaus, joka määritellään portaaliverenpaineen, splenomegalian, suonikohjujen, askitesin, turvotuksen, maha-suolikanavan verenvuodon, enkefalopatian, seerumin albumiinin normaalin rajojen alapuolelle jääneen tai aiemman maksan biopsian perusteella, joka osoittaa merkittävää fibroosia, erityisesti ≥ Metavir 3 -fibroosia
- Potilaat, joilla on serologisia todisteita HIV:stä ja joiden CD4-arvot ovat ≤ 200/mm3. Tutkimushenkilöt, jotka ovat HIV-positiivisia ja stabiileja, joilla on riittävä CD4-määrä (> 200/mm3) ja havaitsematon viruskuorma (< 50 gc/ml) mitattuna kahdesti kuuden kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, voivat osallistua antiretroviraaliseen hoitoon. .
- FIX-estäjän historia
- Anti-AAV8-vasta-ainetiitterit ≥ 1:5
- Aiempi krooninen infektio tai muut krooniset sairaudet, jotka tutkijoiden mielestä muodostavat kohtuuttoman riskin
- Koehenkilöt, jotka ovat osallistuneet aiempaan geeniterapiatutkimukseen vuoden sisällä ilmoittautumisesta
- Koehenkilöt, jotka ovat osallistuneet kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä kuuden kuukauden kuluessa ilmoittautumisesta
- Mikä tahansa muu ehto, joka ei salli mahdollisen koehenkilön suorittaa seurantatutkimuksia tutkimuksen aikana tai tekee tutkijan mielestä potentiaalisen tutkittavan tutkimukseen sopimattoman
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Pieni annos
AAV8-hFIX19
|
Kertaluonteinen IV-vektorin anto.
|
|
Kokeellinen: Keskimääräinen annos
AAV8-hFIX19
|
Kertaluonteinen IV-vektorin anto.
|
|
Kokeellinen: Suuri annos
AAV8-hFIX19
|
Kertaluonteinen IV-vektorin anto.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Koehenkilöiden määrä, joilla oli tutkimustuotteeseen liittyviä haittavaikutuksia
Aikaikkuna: Yksi vuosi (15 vuoden seurannalla)
|
Fyysiset kokeet; kliiniset laboratoriot, mukaan lukien FIX-estäjän arviointi; ja haittatapahtumien raportointi.
|
Yksi vuosi (15 vuoden seurannalla)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Verenkierron plasmatekijä IX tasot
Aikaikkuna: Yksi vuosi (15 vuoden seurannalla)
|
Tekijä IX aktiivisuus ja antigeeni; PT; ja aPTT.
|
Yksi vuosi (15 vuoden seurannalla)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojohtaja: Clinical Director, Spark Therapeutics
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- AAV8-hFIX19-101
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .