Terapia génica de la hemofilia B con el vector AAV8

Criterios de inclusión:

• Voluntad de adherirse al protocolo clínico y seguimiento a largo plazo de 15 años como lo demuestra el consentimiento informado por escrito
• Hombres adultos de al menos 18 años de edad.
• A. Deficiencia severa de FIX (<1 % de FIX circulante normal) o B. Deficiencia de FIX moderadamente grave (1-2 % de FIX circulante normal, inclusive) y un fenotipo de sangrado grave definido por al menos uno de los siguientes: i. En profilaxis por antecedentes de sangrado o ii. Terapia a demanda con antecedentes actuales o pasados ​​de sangrado frecuente [4 o más episodios de sangrado en los últimos 12 meses o artropatía hemofílica crónica (dolor, destrucción articular y pérdida del rango de movimiento) en una o más articulaciones]
• Sin antecedentes de inhibidor contra FIX
• Sin antecedentes de reacción alérgica o anafilaxia a los productos FIX
• Más de 20 días de exposición de tratamiento con proteína FIX
• Título neutralizante de anti-AAV8 medido a < 1:5
• Valores de laboratorio aceptables: hemoglobina ≥ 11% gm; leucocitos ≥ 3500/μl; plaquetas ≥ 100.000/μL; AST, ALT, fosfatasa alcalina ≤ 2x LSN; bilirrubina ≤ 1,2 g/dl; y creatinina ≤ 1,5 g/dL
• El sujeto acepta usar anticonceptivos de barrera hasta que al menos dos muestras de semen consecutivas después de la administración del vector sean negativas para las secuencias del vector (puede ser hasta por varios meses)

Criterio de exclusión:

• Sujetos con hepatitis B o C activa y positividad de la carga viral de HBsAg o HCV RNA, respectivamente. Se requerirá que los ensayos virales negativos en dos muestras, recolectadas con al menos seis meses de diferencia, se consideren negativos. Son elegibles tanto los aclaradores naturales como aquellos que han eliminado el VHC con terapia antiviral.
• Sujetos que actualmente reciben terapia antiviral para la hepatitis B o C
• Sujetos con enfermedad hepática subyacente significativa, definida por la presencia de hipertensión portal, esplenomegalia, várices, ascitis, edema, hemorragia gastrointestinal, encefalopatía, reducción por debajo de los límites normales de albúmina sérica o biopsia hepática previa que demuestra fibrosis significativa, específicamente ≥ Metavir 3 fibrosis
• Sujetos con evidencia serológica de VIH que tienen recuentos de CD4 ≤ 200/mm3. Los sujetos que son VIH positivos y estables, con un recuento adecuado de CD4 (> 200/mm3) y una carga viral indetectable (< 50 gc/mL) medida dos veces en los seis meses anteriores a la inscripción, en un régimen de medicamentos antirretrovirales son elegibles para inscribirse .
• Historia del inhibidor contra FIX
• Títulos de anticuerpos anti-AAV8 ≥ 1:5
• Antecedentes de infección crónica u otras enfermedades crónicas que los investigadores consideren que constituyen un riesgo inaceptable
• Sujetos que hayan participado en un ensayo de investigación de terapia génica anterior dentro del año posterior a la inscripción
• Sujetos que han participado en un estudio clínico con un fármaco en investigación dentro de los seis meses posteriores a la inscripción
• Cualquier otra condición que no permita que el sujeto potencial complete los exámenes de seguimiento durante el transcurso del estudio o, en opinión del investigador, hace que el sujeto potencial no sea apto para el estudio.