AAV8 벡터를 이용한 혈우병 B 유전자 치료
인간 인자 IX에 대한 유전자 전달을 위한 단일 가닥 아데노 관련 슈도타입 8 바이러스 벡터를 사용한 중증 혈우병 B(인자 IX 결핍) 대상자에 대한 1상 안전성 연구
연구 개요
상세 설명
B형 혈우병은 혈액 내 응고 인자 IX(FIX) 수치가 매우 낮아 남성에게 발생하는 출혈성 질환입니다. 건강에 대한 주요 영향은 무릎, 엉덩이, 발목 및 팔꿈치와 같은 관절에 반복적으로 출혈이 발생하여 발생하는 관절 질환입니다. 드물게 이 질병은 뇌나 다른 중요한 기관으로의 출혈로 인해 사망을 초래합니다. 현재 치료법은 출혈에 대한 반응으로 FIX 응고 인자 농축액을 정맥 주사하는 것입니다. 이 연구는 중증의 가장 흔한 유형의 혈우병 B에 초점을 맞출 것입니다.
이번 연구에서는 자연 상태에서는 질병을 일으키지 않고 FIX가 정상적으로 만들어지는 간세포에 인간 FIX 유전자(AAV8-hFIX19 벡터)를 전달하도록 조작할 수 있는 AAV(adeno-associated virus)라는 바이러스를 사용할 계획이다. 미국과 영국의 의학 연구자들은 최근 이 연구를 위해 계획된 것과 유사한 AAV 벡터를 사용했으며 벡터를 단일 정맥 주사한 후 FIX의 혈중 농도가 1% 이상에 도달하여 변화하기에 충분히 높은 것으로 나타났습니다. 중증에서 중등도로의 질병 경과. 이는 FIX 응고 인자 농축액을 복용할 필요성이 감소했거나 심지어 중단되었음을 의미합니다. 이는 중요한 결과이지만 더 높은 용량으로 벡터를 받은 6명의 피험자 중 2명이 간에 염증을 일으켰다는 점에 유의해야 합니다. 이 피험자들은 심각한 유형의 염증에 일반적으로 사용되는 프레드니솔론이라는 스테로이드 약물로 치료를 받았습니다. 프레드니솔론은 상승된 간 효소의 혈중 수치 감소와 정상의 1% 이상에서 FIX 수치의 안정성으로 측정된 바와 같이 간 염증을 감소시키는 것으로 보였습니다.
이 연구는 AAV8-hFIX19 벡터를 사용합니다. 벡터는 대상이 병원에 있는 동안 각 대상의 말초 정맥에 한 번 주사됩니다. 모든 것이 정상이면 피험자는 다음날 퇴원합니다. 안전성 결과(혈액 및 소변 검사로 결정됨) 및 FIX 수준의 결과에 따라 최대 15명의 다른 피험자에서 3가지 용량의 벡터(낮음, 중간 및 높음)를 테스트합니다. 일부 피험자가 간 염증을 일으키는 경우, 코르티코스테로이드의 짧고 점점 가늘어지는 코스가 사용될 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 서면 동의서에 의해 입증된 임상 프로토콜 준수 및 15년 장기 추적 관찰 의지
- 만 18세 이상의 성인 남성
- A. 중증 FIX 결핍(정상 순환 FIX 1% 미만) 또는 B. 중등도 중증 FIX 결핍(정상 순환 FIX 1-2%, 포함) 및 다음 중 적어도 하나로 정의되는 중증 출혈 표현형: i. 출혈 병력에 대한 예방 조치 또는 ii. 빈번한 출혈의 현재 또는 과거 병력이 있는 온디맨드 요법[지난 12개월 동안 4회 이상의 출혈 에피소드 또는 하나 이상의 관절에서 만성 혈우병성 관절병증(통증, 관절 파괴 및 운동 범위 상실)]
- FIX에 대한 억제제 이력 없음
- FIX 제품에 대한 알레르기 반응 또는 아나필락시스의 병력 없음
- FIX 단백질 치료 노출 일수가 20일 초과
- < 1:5에서 측정된 항-AAV8 중화 역가
- 허용되는 실험실 값: 헤모글로빈 ≥ 11% gm; WBC ≥ 3,500/μL; 혈소판 ≥ 100,000/μL; AST, ALT, 알칼리 포스파타제 ≤ 2x ULN; 빌리루빈 ≤ 1.2gm/dL; 및 크레아티닌 ≤ 1.5gm/dL
- 피험자는 벡터 투여 후 최소 2개의 연속 정액 샘플이 벡터 서열에 대해 음성일 때까지 장벽 피임법을 사용하는 데 동의합니다(최대 몇 개월 동안 가능).
제외 기준:
- 활동성 B형 간염 또는 C형 간염, HBsAg 또는 HCV RNA 바이러스 부하 양성이 각각 있는 피험자. 최소 6개월 간격으로 수집된 두 개의 샘플에서 음성 바이러스 분석은 음성으로 간주되어야 합니다. 항바이러스 요법으로 HCV를 제거한 사람과 자연 제거제 모두 자격이 있습니다.
- 현재 B형 또는 C형 간염에 대한 항바이러스 요법을 받고 있는 피험자
- 간문맥 고혈압, 비장비대, 정맥류, 복수, 부종, 위장관 출혈, 뇌병증, 혈청 알부민 정상 한계 미만의 감소 또는 유의한 섬유증, 특히 ≥ Metavir 3 섬유증을 나타내는 이전 간 생검의 존재로 정의되는 중대한 기저 간 질환이 있는 피험자
- CD4 수치가 200/mm3 이하인 HIV의 혈청학적 증거가 있는 피험자. 등록 전 6개월 동안 항레트로바이러스 약물 요법에 대해 2회 측정된 적절한 CD4 수(> 200/mm3) 및 검출할 수 없는 바이러스 부하(< 50 gc/mL)가 있는 HIV 양성이고 안정적인 피험자는 등록할 자격이 있습니다. .
- FIX에 대한 억제제의 역사
- 항-AAV8 항체 역가 ≥ 1:5
- 조사관이 허용할 수 없는 위험을 구성한다고 생각하는 만성 감염 또는 기타 만성 질환의 병력
- 등록 후 1년 이내에 이전 유전자 치료 연구 시험에 참여한 피험자
- 등록 후 6개월 이내에 시험용 의약품으로 임상시험에 참여한 피험자
- 잠재적 피험자가 연구 과정 동안 후속 검사를 완료할 수 없거나 연구자의 의견으로 잠재적 피험자를 연구에 부적합하게 만드는 기타 모든 조건
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 저용량
AAV8-hFIX19
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일회성 IV 벡터 투여.
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실험적: 중간 용량
AAV8-hFIX19
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일회성 IV 벡터 투여.
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실험적: 고용량
AAV8-hFIX19
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일회성 IV 벡터 투여.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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연구 제품과 관련된 부작용이 있는 피험자 수
기간: 1년(15년 추적 조사 포함)
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신체검사; FIX 억제제의 평가를 포함한 임상 실험실; 및 부작용 보고.
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1년(15년 추적 조사 포함)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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순환 혈장 인자 IX 수치
기간: 1년(15년 추적 조사 포함)
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인자 IX 활성 및 항원; 태평양 표준시; 그리고 aPTT.
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1년(15년 추적 조사 포함)
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 연구 책임자: Clinical Director, Spark Therapeutics
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- AAV8-hFIX19-101
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