Thérapie génique de l'hémophilie B avec le vecteur AAV8

Critère d'intégration:

• Volonté d'adhérer au protocole clinique et à un suivi à long terme de 15 ans, comme en témoigne le consentement éclairé écrit
• Hommes adultes âgés d'au moins 18 ans
• A. Déficit sévère en FIX (<1 % de FIX circulant normal) ou B. Déficit modérément sévère en FIX (1-2 % de FIX circulant normal, inclus) et un phénotype hémorragique sévère tel que défini par au moins l'un des éléments suivants : i. Sous prophylaxie pour des antécédents de saignement ou ii. Traitement à la demande avec antécédents actuels ou passés de saignements fréquents [4 épisodes hémorragiques ou plus au cours des 12 derniers mois ou arthropathie hémophilique chronique (douleur, destruction articulaire et perte d'amplitude de mouvement) dans une ou plusieurs articulations]
• Aucun antécédent d'inhibiteur contre FIX
• Aucun antécédent de réaction allergique ou d'anaphylaxie aux produits FIX
• Plus de 20 jours d'exposition au traitement avec la protéine FIX
• Titre neutralisant anti-AAV8 mesuré à < 1:5
• Valeurs de laboratoire acceptables : hémoglobine ≥ 11 % gm ; GB ≥ 3 500/μL ; plaquettes ≥ 100 000/μL ; AST, ALT, phosphatase alcaline ≤ 2x LSN ; bilirubine ≤ 1,2 g/dL ; et créatinine ≤ 1,5 g/dL
• Le sujet accepte d'utiliser une contraception barrière jusqu'à ce qu'au moins deux échantillons de sperme consécutifs après l'administration du vecteur soient négatifs pour les séquences vectorielles (peut durer jusqu'à plusieurs mois)

Critère d'exclusion:

• Sujets présentant une hépatite B ou C active et une charge virale positive pour l'AgHBs ou l'ARN du VHC, respectivement. Des tests viraux négatifs dans deux échantillons, prélevés à au moins six mois d'intervalle, devront être considérés comme négatifs. Les éliminateurs naturels et ceux qui ont éliminé le VHC grâce à un traitement antiviral sont éligibles.
• Sujets actuellement sous traitement antiviral pour l'hépatite B ou C
• Sujets présentant une maladie hépatique sous-jacente importante, telle que définie par la présence d'hypertension portale, de splénomégalie, de varices, d'ascite, d'œdème, d'hémorragie gastro-intestinale, d'encéphalopathie, d'une réduction en dessous des limites normales de l'albumine sérique ou d'une biopsie hépatique antérieure démontrant une fibrose importante, en particulier une fibrose ≥ Metavir 3
• Sujets présentant des signes sérologiques de VIH qui ont un nombre de CD4 ≤ 200/mm3. Les sujets séropositifs et stables, avec un nombre de CD4 adéquat (> 200/mm3) et une charge virale indétectable (< 50 gc/mL) mesurée deux fois au cours des six mois précédant l'inscription, sous traitement antirétroviral sont éligibles pour s'inscrire .
• Antécédents d'inhibiteur contre FIX
• Titres d'anticorps anti-AAV8 ≥ 1:5
• Antécédents d'infection chronique ou d'autres maladies chroniques que les enquêteurs considèrent comme constituant un risque inacceptable
• Sujets ayant participé à un précédent essai de recherche sur la thérapie génique dans l'année suivant l'inscription
• Sujets qui ont participé à une étude clinique avec un médicament expérimental dans les six mois suivant l'inscription
• Toute autre condition qui ne permettrait pas au sujet potentiel de compléter les examens de suivi au cours de l'étude ou, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet potentiel inapte à l'étude