CDK 抑制剂 AT7519M 在复发和/或难治性慢性淋巴细胞白血病患者中的 II 期研究

纳入标准：

• 根据 2008 年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会指南 [Hallek 2008(a)] 定义的先前记录的 CLL，即在先前治疗后复发或复发并且需要治疗。
• 患者的预期寿命必须至少为 12 周。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 0、1 或 2
• 评估反应的可测量疾病标准。 患者必须至少具有以下一项：

绝对淋巴细胞计数 ≥ 10 x 10^9/L 或 CT 扫描至少有一个病理性肿大的淋巴结 (≥ 2 x 2 cm)

• 既往治疗 患者必须接受过至少一种，最多可能接受过三种全身治疗方案（单一药物或联合治疗），对既往治疗方案的数量没有限制。

全身治疗：

患者必须接受过至少一种先前的全身治疗方案（单一药物或联合治疗）。 先前方案的数量没有限制。

患者自上次接受全身治疗（包括研究性治疗）以来必须≥ 4 周。 如果之前的治疗是非骨髓抑制的，或者如果任何治疗相关的骨髓抑制已经解决，则自上次治疗后 4 周间隔的例外情况是可能的。

理由：

根据对最近发表的 CDK 抑制剂治疗复发和难治性 CLL 的 II 期试验的回顾，似乎没有足够的理由限制先前全身化疗周期的数量。 IND193 研究人员并未预测这种变化会影响研究药物的安全性或疗效结果。

• 不允许：
• 放射性单克隆抗体治疗
• 先前使用 AT7519M 或其他 CDK 抑制剂治疗
• 既往同种异体干细胞移植（注意：允许自体干细胞移植）

辐射：

如果在入组前已过去至少 21 天，则患者可能接受过辐射。 （但是，对于低剂量、姑息性放疗，可能会有例外情况。患者必须在注册前从辐射的任何急性毒性反应中恢复过来。

外科手术：

如果伤口已经愈合，并且如果是大手术，则至少已过去 14 天，则允许之前的手术。

• 实验室要求：（必须在注册前 7 天内完成）血液学 = 绝对中性粒细胞 (ANC) ≥ 1.0 x 10^9/L 血小板 = ≥ 75 x 10^9/L（例外：如果 ITP 继发于 CLL，允许 50 x 10^9/L) 化学 = 肌酐清除率* ≥ 50 mL/min 肌酸磷酸激酶 =（CK 或 CPK）≤ UNL 胆红素 = ≤ UNL AST 和 ALT = ≤ 2.5 x UNL 钾、钙、镁 在正常范围内
• 必须根据当地机构和/或大学人体实验委员会的要求获得患者同意。 当地参与研究者有责任获得必要的当地许可，并在该中心开始试验之前以书面形式向 NCIC CTG 研究协调员表明已获得此类许可。 由于不同的要求，将不提供试验的标准同意书，而是作为单独的附件提供样本表格。 必须将初始 REB 批准和批准的同意书的副本发送到中央办公室。 患者必须在注册前签署同意书。 请注意，本研究的同意书必须包含允许 NCIC CTG 和监测机构审查患者记录的声明。
• 患者必须易于接受治疗和随访。 在该试验中注册的患者必须在参与中心接受治疗和随访。 这意味着必须对考虑参加此试验的患者设置合理的地理限制（例如：1.5 小时的车程）。 研究者必须向自己保证，在该试验中登记的患者将可用于治疗、反应评估、不良事件和随访的完整记录。
• 根据 NCIC CTG 政策，协议治疗将在患者登记后的 5 个工作日内开始。

排除标准：

• 有其他恶性肿瘤病史的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、其他原位癌或其他浸润性恶性肿瘤经过治愈且无疾病证据 ≥ 5 年。
• 已知 CNS 受累于 CLL 的患者。 只有在有临床指征（即 根据症状或其他发现怀疑的疾病）。
• 临床怀疑或证实进展为高级淋巴瘤（里氏转化）或骨髓增生异常的患者。
• 已知对研究药物或其成分过敏的患者。

• 以下是参加研究的排除：

  1. 孕妇或哺乳期妇女。 （注意：所有有生育能力的女性必须在注册前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性）。
  2. 不同意在研究开始前和参与研究期间使用充分避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）的育龄男性和女性。 （如果女性怀孕或怀疑自己怀孕，或者男性生了孩子，在参与这项研究时，她/他应该立即通知主治医生。）

• 严重的疾病或身体状况不允许患者根据方案进行管理，包括但不限于：

  1. 重大神经或精神疾病的病史（例如 不受控制的精神障碍），这会损害获得同意的能力或限制对研究要求的遵守；
  2. 活动性不受控制或严重感染（病毒、细菌或真菌）；
  3. 需要氧气的肺部疾病；
  4. 已知的 HIV 感染或其他免疫缺陷疾病（CLL 除外）；
  5. 可能因研究治疗而加重的其他医疗状况

• 预先存在心血管疾病和/或有症状的心功能不全的患者如下：

  1. 进入后 3 个月内发生重大心脏事件（包括心力衰竭或缺血）或研究者认为会增加室性心律失常风险的任何心脏病
  2. 室性心律失常的任何家族史或个人史，有症状或需要治疗（CTC 3 级）。 这包括：多灶性 PVC、二联律、三联律、室性心动过速）
  3. 未控制的高血压（收缩压为 150 毫米汞柱或更高或舒张压为 95 毫米汞柱或更高）
  4. 药物引起的 QTc 延长（定义为 QTc 间期等于或大于 500 毫秒）或其他显着心电图异常的既往病史
  5. 先天性长 QT 综合征
  6. QT 和 QTc，在筛选心电图上无法测量或 > 460 毫秒
  7. 通过 MUGA 或超声心动图测量的左心室射血分数 (LVEF) 低于该机构的正常下限 (LLN)
• 目前正在接受具有已知尖端扭转型室性心动过速风险的药物治疗的患者。 （参见 http://torsades.org [列表#1]）。 但是，如果在 AT7519M 首次给药前 ≥ 7 天停止使用此类药物治疗，则患者可以参加研究。
• 预先存在周围神经病变（感觉和/或疼痛）> 2 级的患者。
• 患有不受控制的自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 和/或自身免疫性血小板减少症 (ITP) 且需要积极治疗的患者。