Une étude de phase II sur AT7519M, un inhibiteur de CDK, chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante et/ou réfractaire

Critère d'intégration:

• LLC déjà documentée telle que définie par les directives de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia [Hallek 2008(a)], qui est récurrente ou qui a rechuté après un traitement antérieur et qui nécessite un traitement.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2
• Critères de maladie mesurables pour évaluer la réponse. Les patients doivent avoir au moins UN parmi :

Numération lymphocytaire absolue ≥ 10 x 10^9/L OU Au moins un ganglion lymphatique hypertrophié pathologiquement (≥ 2 x 2 cm) par tomodensitométrie

• Traitement antérieur Les patients doivent avoir reçu au moins un, et peuvent avoir reçu jusqu'à trois schémas thérapeutiques systémiques antérieurs (agent unique ou thérapie combinée), il n'y a pas de limite au nombre de schémas thérapeutiques antérieurs.

Thérapie systémique :

Les patients doivent avoir reçu au moins un schéma de traitement systémique antérieur (monothérapie ou traitement combiné). Il n'y a pas de limite au nombre de régimes antérieurs.

Les patients doivent être ≥ 4 semaines depuis la dernière dose de traitement systémique (y compris expérimental). Des exceptions à l'intervalle de 4 semaines depuis le dernier traitement sont possibles si le traitement antérieur n'est pas myélosuppresseur ou si toute myélosuppression liée au traitement a disparu.

Raisonnement:

Sur la base d'un examen des essais de phase II récemment publiés sur les inhibiteurs de CDK dans la LLC récidivante et réfractaire, il ne semble pas y avoir de motifs suffisants pour restreindre le nombre de cycles précédents de chimiothérapie systémique. Les enquêteurs de l'IND193 ne prédisent pas que ce changement affectera les résultats d'innocuité ou d'efficacité du médicament à l'étude.

• Pas permis:
• Thérapie par anticorps monoclonaux radioactifs
• Traitement antérieur avec AT7519M ou un autre inhibiteur de CDK
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches (Remarque : la greffe autologue de cellules souches est autorisée)

Radiation:

Les patients peuvent avoir subi une radiothérapie, à condition qu'un minimum de 21 jours se soient écoulés avant l'inscription. (Des exceptions peuvent cependant être faites pour la radiothérapie palliative à faible dose. Les patients doivent avoir récupéré de tout effet toxique aigu des radiations avant l'enregistrement.

Chirurgie:

Une chirurgie antérieure est autorisée à condition que la plaie ait cicatrisé et qu'au moins 14 jours se soient écoulés si la chirurgie était majeure.

• Exigences de laboratoire : (doit être effectué dans les 7 jours précédant l'inscription) Hématologie = Neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L Plaquettes = ≥ 75 x 10^9/L (exception : si PTI secondaire à la LLC, prévoir 50 x 10^9/L) Chimie = Clairance de la créatinine* ≥ 50 mL/min Créatine Phosphokinase = (CK ou CPK) ≤ UNL Bilirubine = ≤ UNL AST et ALT = ≤ 2,5 x UNL Potassium, Calcium, Magnésium Dans les limites normales
• Le consentement du patient doit être obtenu conformément aux exigences du comité d'expérimentation humaine institutionnel et/ou universitaire local. Il incombera aux investigateurs locaux participants d'obtenir l'autorisation locale nécessaire et d'indiquer par écrit au coordinateur de l'étude NCIC CTG qu'une telle autorisation a été obtenue, avant que l'essai puisse commencer dans ce centre. En raison des exigences différentes, un formulaire de consentement standard pour l'essai ne sera pas fourni, mais un exemple de formulaire est fourni en pièce jointe séparée. Une copie de l'approbation initiale du CER et du formulaire de consentement approuvé doit être envoyée au bureau central. Le patient doit signer le formulaire de consentement avant l'inscription. Veuillez noter que le formulaire de consentement pour cette étude doit contenir une déclaration autorisant le NCIC CTG et les agences de surveillance à examiner les dossiers des patients.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant. Cela implique qu'il doit y avoir des limites géographiques raisonnables (par exemple : 1 ½ heure de route) imposées aux patients pris en compte pour cet essai. Les investigateurs doivent s'assurer que les patients inscrits à cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, de l'évaluation de la réponse, des événements indésirables et du suivi.
• Conformément à la politique NCIC CTG, le traitement du protocole doit commencer dans les 5 jours ouvrables suivant l'inscription du patient.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative, autres cancers in situ ou autres tumeurs malignes invasives traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.
• Patients présentant une atteinte connue du SNC par la LLC. Les tests pour étudier l'atteinte du SNC ne sont requis que s'ils sont cliniquement indiqués (c.-à-d. maladie suspectée sur la base de symptômes ou d'autres résultats).
• Patients présentant une progression cliniquement suspectée ou prouvée vers un lymphome de haut grade (transformation de Richter) ou une myélodysplasie.
• Patients présentant une hypersensibilité connue au médicament à l'étude ou à ses composants.

• Voici les exclusions pour l'inscription à l'étude :

  1. Femmes enceintes ou allaitantes. (N.B. : Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription).
  2. Hommes et femmes en âge de procréer qui n'acceptent pas d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. (Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte, ou si un homme procrée un enfant, tout en participant à cette étude, elle doit en informer immédiatement le médecin traitant.)

• Maladie grave ou condition médicale qui ne permettrait pas au patient d'être pris en charge conformément au protocole, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques importants (p. troubles psychotiques incontrôlés) qui nuiraient à la capacité d'obtenir le consentement ou limiteraient le respect des exigences de l'étude ;
  2. infection active non contrôlée ou grave (virale, bactérienne ou fongique);
  3. maladie pulmonaire nécessitant de l'oxygène;
  4. infection connue par le VIH ou d'autres troubles d'immunodéficience (à l'exception de la LLC) ;
  5. d'autres conditions médicales qui pourraient être aggravées par le traitement de l'étude

• Patients présentant des affections cardiovasculaires préexistantes et/ou un dysfonctionnement cardiaque symptomatique comme suit :

  1. Événement cardiaque important (y compris insuffisance cardiaque ou ischémie) dans les 3 mois suivant l'entrée ou toute maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque d'arythmie ventriculaire
  2. Tout antécédent familial ou personnel d'arythmie ventriculaire, qui était symptomatique ou nécessitait un traitement (grade CTC 3). Cela inclut : les PVC multifocales, le bigéminisme, le trigéminisme, la tachycardie ventriculaire)
  3. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique de 150 mmHg ou plus ou pression artérielle diastolique de 95 mmHg ou plus)
  4. Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc induit par un médicament (défini comme un intervalle QTc égal ou supérieur à 500 msec) ou d'autres anomalies significatives de l'ECG
  5. Syndrome du QT long congénital
  6. QT et QTc, non mesurables ou > 460 msec à l'ECG de dépistage
  7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) de l'établissement mesurée par MUGA ou échocardiogramme
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des agents présentant un risque connu de torsades de pointes. (voir http://torsades.org [liste #1]). Cependant, les patients peuvent être inscrits à l'étude si le traitement avec de tels agents est arrêté ≥ 7 jours avant la première dose d'AT7519M.
• Patients ayant une neuropathie périphérique préexistante (sensitive et/ou douloureuse) > grade 2.
• Patients atteints d'anémie hémolytique auto-immune (AHAI) et/ou de thrombocytopénie auto-immune (PTI) non contrôlées qui nécessitent un traitement actif.