Studie fáze II AT7519M, inhibitoru CDK, u pacientů s relapsující a/nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Dříve dokumentovaná CLL, jak je definována v pokynech Mezinárodního workshopu o chronické lymfocytární leukémii z roku 2008 [Hallek 2008(a)], která je recidivující nebo relabující po předchozí léčbě a vyžaduje léčbu.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
• Měřitelná kritéria onemocnění pro posouzení odpovědi. Pacienti musí mít alespoň JEDEN z:

Absolutní počet lymfocytů ≥ 10 x 10^9/l NEBO Alespoň jedna patologicky zvětšená lymfatická uzlina (≥ 2 x 2 cm) podle CT vyšetření

• Předchozí terapie Pacienti musí podstoupit alespoň jeden a mohou podstoupit až tři předchozí systémové léčebné režimy (léčbu jedním činidlem nebo kombinovanou léčbu), počet předchozích režimů není omezen.

Systémová terapie:

Pacienti musí podstoupit alespoň jeden předchozí systémový léčebný režim (léčbu jedním činidlem nebo kombinovanou léčbu). Počet předchozích režimů není omezen.

Pacienti musí být ≥ 4 týdny od poslední dávky systémové terapie (včetně výzkumné). Výjimky ze 4týdenního intervalu od poslední léčby jsou možné, pokud předchozí léčba není myelosupresivní nebo pokud jakákoli myelosuprese související s léčbou vymizela.

Odůvodnění:

Na základě přehledu nedávno publikovaných studií fáze II s inhibitory CDK u relabující a refrakterní CLL se nezdá, že by existovaly dostatečné důvody pro omezení počtu předchozích cyklů systémové chemoterapie. Vyšetřovatelé IND193 nepředpokládají, že tato změna ovlivní výsledky bezpečnosti nebo účinnosti studovaného léku.

• Nepovoleno:
• Léčba radioaktivními monoklonálními protilátkami
• Předchozí léčba AT7519M nebo jiným inhibitorem CDK
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk (Poznámka: autologní transplantace kmenových buněk je povolena)

Záření:

Pacienti mohli podstoupit ozařování za předpokladu, že před zařazením do studie uplynulo minimálně 21 dní. (Lze však učinit výjimky pro paliativní radioterapii nízkou dávkou. Pacienti se musí před registrací zotavit z jakýchkoli akutních toxických účinků záření.

Chirurgická operace:

Předchozí operace je povolena za předpokladu, že došlo k zahojení rány a uplynulo alespoň 14 dní, pokud byla operace velká.

• Laboratorní požadavky: (musí být provedeno do 7 dnů před registrací) Hematologie = Absolutní neutrofily (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L Trombocyty = ≥ 75 x 10^9/L (výjimka: pokud je ITP sekundární k CLL, povolte 50 x 10^9/L) Chemie = Clearance kreatininu* ≥ 50 ml/min Kreatinfosfokináza = (CK nebo CPK) ≤ UNL Bilirubin = ≤ UNL AST a ALT = ≤ 2,5 x UNL Draslík, vápník, hořčík V mezích normy
• Souhlas pacienta musí být získán v souladu s požadavky místního institucionálního a/nebo univerzitního výboru pro lidské experimenty. Bude odpovědností místních zúčastněných zkoušejících získat potřebné místní povolení a písemně oznámit koordinátorovi studie NCIC CTG, že takové povolení bylo získáno, než bude možné v tomto centru zahájit hodnocení. Vzhledem k odlišným požadavkům nebude poskytnut standardní formulář souhlasu se zkušební verzí, ale vzorový formulář je poskytnut jako samostatná příloha. Kopie počátečního souhlasu REB a schváleného formuláře souhlasu musí být zaslány na ústředí. Před registrací musí pacient podepsat formulář souhlasu. Vezměte prosím na vědomí, že formulář souhlasu s touto studií musí obsahovat prohlášení, které dává povolení NCIC CTG a monitorovacím agenturám ke kontrole záznamů pacientů.
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Pacienti registrovaní v této studii musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru. To znamená, že musí být stanoveny rozumné geografické limity (například: 1 ½ hodiny jízdy autem) pro pacienty, kteří jsou zvažováni pro tuto studii. Vyšetřovatelé se musí ujistit, že pacienti registrovaní v této studii budou k dispozici pro kompletní dokumentaci léčby, hodnocení odpovědi, nežádoucích účinků a sledování.
• V souladu s politikou NCIC CTG má protokolární léčba začít do 5 pracovních dnů od registrace pacienta.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s anamnézou jiných malignit, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, jiných in situ karcinomů nebo jiných invazivních malignit kurativně léčených bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
• Pacienti se známým postižením CNS CLL. Testy k vyšetření postižení CNS jsou vyžadovány pouze v případě, že je to klinicky indikováno (tj. onemocnění suspektní na základě symptomů nebo jiných nálezů).
• Pacienti s klinicky suspektní nebo prokázanou progresí do vysokého stupně lymfomu (Richterova transformace) nebo myelodysplazie.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na studovaný lék nebo jeho složky.

• Níže jsou uvedeny výjimky pro zápis do studia:

  1. Těhotné nebo kojící ženy. (Pozn.: Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před registrací).
  2. Muži a ženy ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, nebo pokud muž zplodí dítě, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře.)

• Závažné onemocnění nebo zdravotní stav, který by neumožňoval léčbu pacienta podle protokolu, včetně, ale nejen:

  1. anamnéza významné neurologické nebo psychiatrické poruchy (např. nekontrolované psychotické poruchy), které by narušily schopnost získat souhlas nebo omezily dodržování studijních požadavků;
  2. aktivní nekontrolovaná nebo závažná infekce (virová, bakteriální nebo plísňová);
  3. plicní onemocnění vyžadující kyslík;
  4. známá infekce HIV nebo jiné poruchy imunitní nedostatečnosti (kromě CLL);
  5. jiné zdravotní stavy, které by se mohly zhoršit studijní léčbou

• Pacienti s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním a/nebo symptomatickou srdeční dysfunkcí:

  1. Významná srdeční příhoda (včetně srdečního selhání nebo ischemie) do 3 měsíců od vstupu do studie nebo jakékoli srdeční onemocnění, které podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko ventrikulární arytmie
  2. Jakákoli rodinná nebo osobní anamnéza ventrikulární arytmie, která byla symptomatická nebo vyžadovala léčbu (CTC stupeň 3). Patří sem: multifokální PVC, bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie)
  3. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak 150 mmHg nebo vyšší nebo diastolický krevní tlak 95 mmHg nebo vyšší)
  4. Prodloužení QTc vyvolané léky (definované jako interval QTc rovný nebo větší než 500 msec) nebo jiné významné abnormality EKG v anamnéze
  5. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  6. QT a QTc, neměřitelné nebo > 460 ms na screeningovém EKG
  7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než dolní mez normálu (LLN) instituce měřená pomocí MUGA nebo echokardiogramu
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni látkami se známým rizikem Torsades de Pointes. (viz http://torsades.org [seznam #1]). Pacienti však mohou být zařazeni do studie, pokud je léčba takovými látkami ukončena ≥ 7 dní před první dávkou AT7519M.
• Pacienti s již existující periferní neuropatií (senzorická a/nebo bolest) > stupeň 2.
• Pacienti s nekontrolovanou autoimunitní hemolytickou anémií (AIHA) a/nebo autoimunitní trombocytopenií (ITP), kteří vyžadují aktivní léčbu.