Een fase II-studie van AT7519M, een CDK-remmer, bij patiënten met recidiverende en/of refractaire chronische lymfatische leukemie

Inclusiecriteria:

• Eerder gedocumenteerde CLL zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia 2008 [Hallek 2008(a)], die recidiverend is of terugvalt na eerdere therapie en die behandeling vereist.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2
• Meetbare ziektecriteria om de respons te beoordelen. Patiënten moeten minimaal ÉÉN hebben van:

Absoluut aantal lymfocyten ≥ 10 x 10^9/L OF Ten minste één pathologisch vergrote lymfeklier (≥ 2 x 2 cm) door CT-scan

• Eerdere therapie Patiënten moeten minimaal één, en mogen maximaal drie eerdere systemische behandelingsregimes hebben gekregen (single agent of combinatietherapie), er is geen limiet op het aantal eerdere regimes.

Systemische therapie:

Patiënten moeten ten minste één eerder systemisch behandelingsregime hebben gekregen (single agent of combinatietherapie). Er is geen limiet op het aantal eerdere regimes.

Patiënten moeten ≥ 4 weken geleden zijn sinds de laatste dosis systemische therapie (inclusief onderzoek). Uitzonderingen op het interval van 4 weken sinds de laatste behandeling zijn mogelijk als eerdere therapie niet-myelosuppressief is of als enige behandelingsgerelateerde myelosuppressie is verdwenen.

Grondgedachte:

Op basis van een overzicht van recent gepubliceerde fase II-onderzoeken met CDK-remmers bij recidiverende en refractaire CLL, lijken er onvoldoende redenen te zijn om het aantal eerdere cycli van systemische chemotherapie te beperken. De IND193-onderzoekers voorspellen niet dat deze verandering de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel zal beïnvloeden.

• Niet toegestaan:
• Radioactieve monoklonale antilichaamtherapie
• Voorafgaande behandeling met AT7519M of een andere CDK-remmer
• Eerdere allogene stamceltransplantatie (Let op: autologe stamceltransplantatie is toegestaan)

Straling:

Patiënten mogen bestraald zijn, op voorwaarde dat er minimaal 21 dagen zijn verstreken voorafgaand aan de inschrijving. (Er kunnen echter uitzonderingen worden gemaakt voor palliatieve radiotherapie met een lage dosis. Patiënten moeten vóór registratie hersteld zijn van eventuele acute toxische effecten van straling.

Chirurgie:

Een eerdere operatie is toegestaan, op voorwaarde dat de wond is genezen en er ten minste 14 dagen zijn verstreken als de operatie ingrijpend was.

• Laboratoriumvereisten: (moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie) Hematologie = Absolute neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L Bloedplaatjes = ≥ 75 x 10^9/L (uitzondering: als ITP secundair aan CLL, sta 50 toe x 10^9/L) Chemie = Creatinineklaring* ≥ 50 ml/min Creatinefosfokinase = (CK of CPK) ≤ UNL Bilirubine = ≤ UNL AST en ALT = ≤ 2,5 x UNL Kalium, Calcium, Magnesium Binnen normale grenzen
• Toestemming van de patiënt moet worden verkregen volgens de vereisten van de lokale institutionele en/of universitaire commissie voor menselijke experimenten. Het is de verantwoordelijkheid van de lokale deelnemende onderzoekers om de noodzakelijke lokale goedkeuring te verkrijgen en schriftelijk aan de NCIC CTG-onderzoekscoördinator aan te geven dat een dergelijke goedkeuring is verkregen, voordat het onderzoek in dat centrum kan beginnen. Vanwege verschillende vereisten wordt er geen standaard toestemmingsformulier voor het onderzoek verstrekt, maar wordt een voorbeeldformulier verstrekt als een afzonderlijke bijlage. Een kopie van de initiële REB-goedkeuring en het goedgekeurde toestemmingsformulier moet naar het hoofdkantoor worden gestuurd. De patiënt dient voor aanmelding het toestemmingsformulier te ondertekenen. Houd er rekening mee dat het toestemmingsformulier voor dit onderzoek een verklaring moet bevatten die toestemming geeft aan de NCIC CTG en controlebureaus om patiëntendossiers in te zien.
• Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en nazorg. Patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, moeten in het deelnemende centrum worden behandeld en gevolgd. Dit houdt in dat er redelijke geografische grenzen moeten zijn (bijvoorbeeld: 1 ½ uur rijden) voor patiënten die in aanmerking komen voor deze studie. Onderzoekers moeten zich ervan verzekeren dat de patiënten die voor dit onderzoek zijn geregistreerd, beschikbaar zullen zijn voor volledige documentatie van de behandeling, responsbeoordeling, bijwerkingen en follow-up.
• In overeenstemming met het NCIC CTG-beleid moet de protocolbehandeling binnen 5 werkdagen na patiëntregistratie beginnen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve: adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, andere in situ kankers of andere invasieve maligniteiten curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≥ 5 jaar.
• Patiënten met bekende CZS-betrokkenheid door CLL. Tests om CZS-betrokkenheid te onderzoeken zijn alleen vereist als dit klinisch geïndiceerd is (d.w.z. ziekte vermoed op basis van symptomen of andere bevindingen).
• Patiënten met klinisch vermoede of bewezen progressie naar hooggradig lymfoom (transformatie van Richter) of myelodysplasie.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of de componenten ervan.

• Het volgende zijn uitsluitingen voor inschrijving voor de studie:

  1. Zwangere of zogende vrouwen. (NB: Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben).
  2. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. (Mocht een vrouw zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is, of mocht een man een kind verwekken tijdens deelname aan deze studie, dan dient zij/hij de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.)

• Ernstige ziekte of medische aandoening waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. voorgeschiedenis van een significante neurologische of psychiatrische stoornis (bijv. ongecontroleerde psychotische stoornissen) die het vermogen om toestemming te verkrijgen zouden belemmeren of de naleving van studievereisten zouden beperken;
  2. actieve ongecontroleerde of ernstige infectie (viraal, bacterieel of schimmel);
  3. longziekte waarvoor zuurstof nodig is;
  4. bekende hiv-infectie of andere immuundeficiëntiestoornissen (behalve CLL);
  5. andere medische aandoeningen die kunnen worden verergerd door studiebehandeling

• Patiënten met reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen en/of symptomatische hartdisfunctie als volgt:

  1. Significante cardiale gebeurtenis (waaronder hartfalen of ischemie) binnen 3 maanden na binnenkomst of een hartaandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op ventriculaire aritmie verhoogt
  2. Elke familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie, die symptomatisch was of behandeling vereiste (CTC-graad 3). Dit omvat: multifocale PVC's, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie)
  3. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk van 150 mmHg of hoger of diastolische bloeddruk van 95 mmHg of hoger)
  4. Een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging (gedefinieerd als een QTc-interval gelijk aan of groter dan 500 msec) of andere significante ECG-afwijkingen
  5. Congenitaal lang QT-syndroom
  6. QT en QTc, onmeetbaar of > 460 msec op screening-ECG
  7. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minder dan de ondergrens van normaal (LLN) van de instelling, gemeten met MUGA of echocardiogram
• Patiënten die momenteel worden behandeld met middelen met een bekend risico op torsades de pointes. (zie http://torsades.org [lijst #1]). Patiënten kunnen echter worden opgenomen in de studie als de behandeling met dergelijke middelen ≥ 7 dagen vóór de eerste dosis AT7519M wordt gestopt.
• Patiënten met reeds bestaande perifere neuropathie (sensorisch en/of pijn) > graad 2.
• Patiënten met ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) en/of auto-immune trombocytopenie (ITP) die actieve behandeling nodig hebben.