Исследование фазы II AT7519M, ингибитора CDK, у пациентов с рецидивирующим и/или рефрактерным хроническим лимфолейкозом

Критерии включения:

• Ранее задокументированный ХЛЛ, как определено в рекомендациях Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу 2008 г. [Hallek 2008(a)], рецидивирующий или рецидивирующий после предшествующей терапии и требующий лечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть не менее 12 недель.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0, 1 или 2
• Измеримые критерии заболевания для оценки ответа. Пациенты должны иметь по крайней мере ОДИН из:

Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 10 x 10 ^ 9 / л ИЛИ по крайней мере один патологически увеличенный лимфатический узел (≥ 2 x 2 см) по данным КТ

• Предшествующая терапия. Пациенты должны пройти как минимум одну, а могут и до трех предшествующих схем системного лечения (монотерапия или комбинированная терапия), количество предшествующих схем не ограничено.

Системная терапия:

Пациенты должны пройти по крайней мере один предшествующий режим системного лечения (один агент или комбинированная терапия). Ограничений на количество предшествующих режимов нет.

Пациентам должно быть ≥ 4 недель с момента последней дозы системной терапии (включая исследуемые). Исключения из 4-недельного интервала с момента последнего лечения возможны, если предыдущая терапия не была миелосупрессивной или если какая-либо связанная с лечением миелосупрессия разрешилась.

Обоснование:

На основании обзора недавно опубликованных исследований II фазы ингибиторов CDK при рецидивирующем и рефрактерном ХЛЛ не представляется достаточным основанием для ограничения количества предыдущих циклов системной химиотерапии. Исследователи IND193 не предполагают, что это изменение повлияет ни на безопасность, ни на эффективность исследуемого препарата.

• Не разрешено:
• Терапия радиоактивными моноклональными антителами
• Предшествующее лечение AT7519M или другим ингибитором CDK
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток (Примечание: разрешена трансплантация аутологичных стволовых клеток)

Радиация:

Пациенты могли пройти лучевую терапию при условии, что до включения в исследование прошел как минимум 21 день. (Однако могут быть сделаны исключения для низкодозовой паллиативной лучевой терапии. Пациенты должны выздороветь от любых острых токсических эффектов облучения до регистрации.

Операция:

Предшествующая операция разрешена при условии, что произошло заживление раны и прошло не менее 14 дней, если операция была серьезной.

• Лабораторные требования: (должно быть выполнено в течение 7 дней до регистрации) Гематология = Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 x 10^9/л Тромбоциты = ≥ 75 x 10^9/л (исключение: если ИТП является вторичной по отношению к ХЛЛ, допускается 50 x 10^9/л) Химический анализ = клиренс креатинина* ≥ 50 мл/мин Креатинфосфокиназа = (CK или CPK) ≤ UNL Билирубин = ≤ UNL АСТ и АЛТ = ≤ 2,5 x UNL Калий, кальций, магний В пределах нормы
• Согласие пациента должно быть получено в соответствии с требованиями местного институционального и/или университетского комитета по экспериментам на людях. Местные участвующие исследователи будут нести ответственность за получение необходимого местного разрешения и письменное уведомление координатора исследования NCIC CTG о том, что такое разрешение было получено, прежде чем исследование может начаться в этом центре. Из-за различных требований стандартная форма согласия на исследование не предоставляется, но образец формы предоставляется в виде отдельного приложения. Копия формы первоначального одобрения REB и утвержденной формы согласия должна быть отправлена ​​в центральный офис. Перед регистрацией пациент должен подписать форму согласия. Обратите внимание, что форма согласия на это исследование должна содержать заявление, которое дает разрешение NCIC CTG и агентствам по мониторингу просматривать записи пациентов.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, зарегистрированные в этом испытании, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре. Это означает, что должны быть разумные географические ограничения (например: 1,5 часа езды) для пациентов, рассматриваемых для участия в этом исследовании. Исследователи должны убедиться, что пациенты, зарегистрированные в этом испытании, будут доступны для полной документации лечения, оценки ответа, нежелательных явлений и последующего наблюдения.
• В соответствии с политикой NCIC CTG лечение по протоколу должно начинаться в течение 5 рабочих дней после регистрации пациента.

Критерий исключения:

• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ, других видов рака in situ или других инвазивных злокачественных новообразований, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет.
• Пациенты с известным поражением ЦНС при ХЛЛ. Тесты для исследования поражения ЦНС требуются только при наличии клинических показаний (т. подозрение на заболевание на основании симптомов или других данных).
• Пациенты с клинически подозреваемым или доказанным прогрессированием до лимфомы высокой степени злокачественности (трансформация Рихтера) или миелодисплазии.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к исследуемому препарату или его компонентам.

• Исключениями для участия в исследовании являются:

  1. Беременные или кормящие женщины. (Примечание: все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до регистрации).
  2. Мужчины и женщины детородного возраста, которые не согласны использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. (Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, или если мужчина станет отцом ребенка во время участия в этом исследовании, она / он должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.)

• Серьезное заболевание или состояние здоровья, которое не позволяет вести пациента в соответствии с протоколом, включая, но не ограничиваясь:

  1. наличие в анамнезе значительного неврологического или психического расстройства (например, неконтролируемые психотические расстройства), которые могут нарушить возможность получения согласия или ограничить соблюдение требований исследования;
  2. активная неконтролируемая или серьезная инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая);
  3. легочное заболевание, требующее кислорода;
  4. известная ВИЧ-инфекция или другие иммунодефицитные состояния (за исключением ХЛЛ);
  5. другие медицинские состояния, которые могут усугубляться исследуемым лечением.

• Пациенты с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или симптоматической сердечной дисфункцией, как указано ниже:

  1. Серьезное сердечное событие (включая сердечную недостаточность или ишемию) в течение 3 месяцев после поступления или любое сердечное заболевание, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск желудочковой аритмии
  2. Любая семейная или личная история желудочковой аритмии, которая была симптоматической или требовала лечения (CTC класс 3). Сюда входят: мультифокальные экстрасистолы, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия)
  3. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление 150 мм рт.ст. или выше или диастолическое артериальное давление 95 мм рт.ст. или выше)
  4. Наличие в анамнезе индуцированного лекарствами удлинения интервала QTc (определяемого как интервал QTc, равный или превышающий 500 мс) или других значительных отклонений на ЭКГ.
  5. Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  6. QT и QTc не поддаются измерению или > 460 мс на скрининговой ЭКГ
  7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижней границы нормы (НГН), измеренной с помощью MUGA или эхокардиограммы
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение агентами с известным риском Torsades de Pointes. (см. http://torsades.org [список №1]). Однако пациенты могут быть включены в исследование, если лечение такими агентами прекращается за ≥ 7 дней до первой дозы AT7519M.
• Пациенты с ранее существовавшей периферической невропатией (сенсорной и/или болевой)> степени 2.
• Пациенты с неконтролируемой аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА) и/или аутоиммунной тромбоцитопенией (ИТП), которым требуется активное лечение.