En fase II-studie av AT7519M, en CDK-hemmer, hos pasienter med residiverende og/eller refraktær kronisk lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Tidligere dokumentert KLL som definert av 2008 International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia guidelines [Hallek 2008(a)], som er tilbakevendende eller residiverende etter tidligere behandling og som krever behandling.
• Pasienter må ha en forventet levealder på minst 12 uker.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
• Målbare sykdomskriterier for å vurdere respons. Pasienter må ha minst EN av:

Absolutt antall lymfocytter ≥ 10 x 10^9/L ELLER Minst én patologisk forstørret lymfeknute (≥ 2 x 2 cm) ved CT-skanning

• Tidligere terapi Pasienter må ha mottatt minst én, og kan ha mottatt opptil tre tidligere systemiske behandlingsregimer (enkeltmiddel eller kombinasjonsbehandling), det er ingen begrensning på antall tidligere regimer.

Systemisk terapi:

Pasienter må ha mottatt minst ett tidligere systemisk behandlingsregime (enkeltmiddel eller kombinasjonsbehandling). Det er ingen begrensning på antall tidligere kurer.

Pasienter må være ≥ 4 uker siden siste dose av systemisk terapi (inkludert undersøkelse). Unntak fra 4-ukers intervallet siden siste behandling er mulig hvis tidligere behandling er ikke-myelosuppressiv eller hvis behandlingsrelatert myelosuppresjon har forsvunnet.

Begrunnelse:

Basert på en gjennomgang av nylig publiserte fase II-studier av CDK-hemmere ved residiverende og refraktær KLL, ser det ikke ut til å være tilstrekkelig grunnlag for å begrense antall tidligere sykluser med systemisk kjemoterapi. IND193-forskerne forutsier ikke at denne endringen vil påvirke verken sikkerheten eller effekten av studiemedikamentet.

• Ikke tillatt:
• Radioaktiv monoklonal antistoffterapi
• Tidligere behandling med AT7519M eller annen CDK-hemmer
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon (Merk: autolog stamcelletransplantasjon er tillatt)

Stråling:

Pasienter kan ha fått stråling, forutsatt at det har gått minst 21 dager før påmelding. (Unntak kan imidlertid gjøres for palliativ strålebehandling med lav dose. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle akutte toksiske effekter fra stråling før registrering.

Kirurgi:

Tidligere operasjon er tillatt forutsatt at sårheling har skjedd og minst 14 dager har gått dersom operasjonen var større.

• Laboratoriekrav: (må gjøres innen 7 dager før registrering) Hematologi = Absolutte nøytrofiler (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L Blodplater = ≥ 75 x 10^9/L (unntak: hvis ITP sekundært til CLL, tillat 50 x 10^9/L) Kjemi = Kreatininclearance* ≥ 50 mL/min Kreatinfosfokinase = (CK eller CPK) ≤ UNL Bilirubin = ≤ UNL AST og ALT = ≤ 2,5 x UNL Kalium, Kalsium, Magnesium Innenfor normale grenser
• Pasientsamtykke må innhentes i henhold til lokale krav til institusjonell og/eller universitetskomité for menneskelige eksperimenter. Det vil være de lokale deltakende etterforskernes ansvar å innhente den nødvendige lokale godkjenningen, og å angi skriftlig til NCIC CTG-studiekoordinatoren at slik godkjenning er innhentet, før rettssaken kan starte i det senteret. På grunn av ulike krav vil det ikke bli gitt et standard samtykkeskjema for utprøvingen, men et eksempelskjema leveres som et eget vedlegg. En kopi av den første REB-godkjenningen og godkjent samtykkeskjema må sendes til sentralkontoret. Pasienten må signere samtykkeerklæringen før registrering. Vær oppmerksom på at samtykkeskjemaet for denne studien må inneholde en erklæring som gir tillatelse til NCIC CTG og overvåkingsbyråer til å gjennomgå pasientjournaler.
• Pasienter skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging. Pasienter som er registrert på denne studien må behandles og følges ved deltakersenteret. Dette innebærer at det må være rimelige geografiske grenser (for eksempel: 1 ½ times kjøreavstand) for pasienter som vurderes for denne studien. Etterforskere må forsikre seg om at pasientene som er registrert i denne studien vil være tilgjengelige for fullstendig dokumentasjon av behandlingen, responsvurdering, uønskede hendelser og oppfølging.
• I samsvar med NCIC CTGs retningslinjer skal behandling i protokollen starte innen 5 virkedager etter pasientregistrering.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en historie med andre maligniteter, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen, andre in situ kreftformer eller andre invasive maligniteter behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥ 5 år.
• Pasienter med kjent CNS-involvering av CLL. Tester for å undersøke CNS-involvering er bare nødvendig hvis det er klinisk indisert (dvs. sykdom mistenkt på grunnlag av symptomer eller andre funn).
• Pasienter med klinisk mistenkt eller påvist progresjon til høygradig lymfom (Richters transformasjon) eller myelodysplasi.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor studiemedisinen eller dets komponenter.

• Følgende er unntak for påmelding til studiet:

  1. Gravide eller ammende kvinner. (NB: Alle kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før registrering).
  2. Menn og kvinner i fertil alder som ikke samtykker i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. (Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid, eller skulle en mann få barn mens han deltar i denne studien, bør hun/han informere den behandlende legen umiddelbart.)

• Alvorlig sykdom eller medisinsk tilstand som ikke tillater pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen, inkludert, men ikke begrenset til:

  1. historie med betydelig nevrologisk eller psykiatrisk lidelse (f. ukontrollerte psykotiske lidelser) som vil svekke evnen til å innhente samtykke eller begrense overholdelse av studiekrav;
  2. aktiv ukontrollert eller alvorlig infeksjon (viral, bakteriell eller sopp);
  3. lungesykdom som krever oksygen;
  4. kjent HIV-infeksjon eller andre immunsviktforstyrrelser (unntatt CLL);
  5. andre medisinske tilstander som kan forverres av studiebehandling

• Pasienter med allerede eksisterende kardiovaskulære tilstander og/eller symptomatisk hjertedysfunksjon som følger:

  1. Betydelig hjertehendelse (inkludert hjertesvikt eller iskemi) innen 3 måneder etter inntreden eller enhver hjertesykdom som etter utforskerens mening øker risikoen for ventrikulær arytmi
  2. Enhver familie eller personlig historie med ventrikulær arytmi, som var symptomatisk eller krevde behandling (CTC grad 3). Dette inkluderer: multifokale PVC-er, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi)
  3. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk på 150 mmHg eller høyere eller diastolisk blodtrykk på 95 mmHg eller høyere)
  4. En tidligere historie med legemiddelindusert QTc-forlengelse (definert som et QTc-intervall lik eller større enn 500 msek) eller andre signifikante EKG-avvik
  5. Medfødt langt QT-syndrom
  6. QT og QTc, ikke målbare eller > 460 msek på screening-EKG
  7. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på mindre enn institusjonens nedre normalgrense (LLN) målt med MUGA eller ekkokardiogram
• Pasienter som for tiden får behandling med midler med kjent risiko for Torsades de Pointes. (se http://torsades.org [liste #1]). Pasienter kan imidlertid inkluderes i studien hvis behandlingen med slike midler stoppes ≥ 7 dager før første dose av AT7519M.
• Pasienter med eksisterende perifer nevropati (sensorisk og/eller smerte) > grad 2.
• Pasienter med ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) og/eller autoimmun trombocytopeni (ITP) som trenger aktiv behandling.