En fas II-studie av AT7519M, en CDK-hämmare, hos patienter med återfall och/eller refraktär kronisk lymfatisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Tidigare dokumenterad KLL enligt definitionen av 2008 års internationella workshop om kronisk lymfatisk leukemi riktlinjer [Hallek 2008(a)], som är återkommande eller återfaller efter tidigare behandling och som kräver behandling.
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2
• Mätbara sjukdomskriterier för att bedöma respons. Patienter måste ha minst EN av:

Absolut antal lymfocyter ≥ 10 x 10^9/L ELLER Minst en patologiskt förstorad lymfkörtel (≥ 2 x 2 cm) genom CT-skanning

• Tidigare behandling Patienter måste ha erhållit minst en och kan ha fått upp till tre tidigare systemiska behandlingsregimer (single agent eller kombinationsterapi), det finns ingen gräns för antalet tidigare regimer.

Systemisk terapi:

Patienter måste ha erhållit minst en tidigare systemisk behandlingsregim (single agent eller kombinationsterapi). Det finns ingen begränsning på antalet tidigare kurer.

Patienterna måste vara ≥ 4 veckor sedan sista dos av systemisk behandling (inklusive prövning). Undantag från 4-veckorsintervallet sedan senaste behandling är möjliga om tidigare behandling är icke-myelosuppressiv eller om någon behandlingsrelaterad myelosuppression har försvunnit.

Logisk grund:

Baserat på en genomgång av nyligen publicerade fas II-studier av CDK-hämmare vid recidiverande och refraktär KLL, verkar det inte finnas tillräckliga skäl att begränsa antalet tidigare cykler av systemisk kemoterapi. IND193-utredarna förutspår inte att denna förändring kommer att påverka vare sig säkerheten eller effekten av studieläkemedlet.

• Inte tillåten:
• Radioaktiv monoklonal antikroppsterapi
• Tidigare behandling med AT7519M eller annan CDK-hämmare
• Tidigare allogen stamcellstransplantation (Obs: autolog stamcellstransplantation är tillåten)

Strålning:

Patienter kan ha fått strålning, förutsatt att det har gått minst 21 dagar innan inskrivningen. (Undantag kan dock göras för palliativ strålbehandling med låg dos. Patienter måste ha återhämtat sig från eventuella akuta toxiska effekter från strålning före registrering.

Kirurgi:

Tidigare operation är tillåten förutsatt att sårläkning har skett och minst 14 dagar har förflutit om operationen varit större.

• Laboratoriekrav: (måste göras inom 7 dagar före registrering) Hematologi = Absoluta neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L Trombocyter = ≥ 75 x 10^9/L (undantag: om ITP sekundärt till KLL, tillåt 50 x 10^9/L) Kemi = Kreatininclearance* ≥ 50 mL/min Kreatinfosfokinas = (CK eller CPK) ≤ UNL Bilirubin = ≤ UNL AST och ALT = ≤ 2,5 x UNL Kalium, Kalcium, Magnesium Inom normala gränser
• Patientsamtycke måste erhållas i enlighet med lokala krav från institutionens och/eller universitetets mänskliga experimentkommitté. Det kommer att vara de lokala deltagande utredarnas ansvar att erhålla det nödvändiga lokala tillståndet och att skriftligen meddela NCIC CTG-studiekoordinatorn att ett sådant tillstånd har erhållits innan rättegången kan påbörjas i det centret. På grund av olika krav kommer ett standardformulär för samtycke för försöket inte att tillhandahållas utan ett exempelformulär tillhandahålls som en separat bilaga. En kopia av det ursprungliga REB-godkännandet och godkända samtyckesformuläret måste skickas till centralkontoret. Patienten måste underteckna samtyckesblanketten innan registrering. Observera att samtyckesformuläret för denna studie måste innehålla ett uttalande som ger tillstånd för NCIC CTG och övervakningsmyndigheter att granska patientjournaler.
• Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning. Patienter som är registrerade i denna prövning måste behandlas och följas på det deltagande centret. Detta innebär att det måste finnas rimliga geografiska gränser (till exempel: 1 ½ timmes körsträcka) för patienter som övervägs för denna prövning. Utredarna måste försäkra sig om att patienterna som är registrerade i denna studie kommer att vara tillgängliga för fullständig dokumentation av behandlingen, svarsbedömning, biverkningar och uppföljning.
• I enlighet med NCIC CTG:s policy ska protokollbehandling påbörjas inom 5 arbetsdagar efter patientregistrering.

Exklusions kriterier:

• Patienter med anamnes på andra maligniteter, förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen, andra in situ cancerformer eller andra invasiva maligniteter kurativt behandlade utan tecken på sjukdom i ≥ 5 år.
• Patienter med känd CNS-inblandning av CLL. Tester för att undersöka CNS-inblandning krävs endast om det är kliniskt indicerat (dvs. sjukdom misstänkt på grund av symtom eller andra fynd).
• Patienter med kliniskt misstänkt eller bevisad progression till höggradigt lymfom (Richters transformation) eller myelodysplasi.
• Patienter med känd överkänslighet mot studieläkemedlet eller dess komponenter.

• Följande är undantag för registrering i studien:

  1. Gravida eller ammande kvinnor. (OBS: Alla kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före registreringen).
  2. Män och kvinnor i fertil ålder som inte går med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet. (Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid, eller om en man skaffar barn, när hon deltar i denna studie, ska hon/han omedelbart informera den behandlande läkaren.)

• Allvarlig sjukdom eller medicinskt tillstånd som inte tillåter patienten att hanteras enligt protokollet, inklusive men inte begränsat till:

  1. historia av betydande neurologisk eller psykiatrisk störning (t.ex. okontrollerade psykotiska störningar) som skulle försämra förmågan att erhålla samtycke eller begränsa efterlevnaden av studiekraven;
  2. aktiv okontrollerad eller allvarlig infektion (viral, bakteriell eller svamp);
  3. lungsjukdom som kräver syre;
  4. känd HIV-infektion eller andra immunbriststörningar (förutom KLL);
  5. andra medicinska tillstånd som kan förvärras av studiebehandling

• Patienter med redan existerande kardiovaskulära tillstånd och/eller symtomatisk hjärtdysfunktion enligt följande:

  1. Signifikant hjärthändelse (inklusive hjärtsvikt eller ischemi) inom 3 månader efter inträde eller någon hjärtsjukdom som, enligt utredarens åsikt, ökar risken för ventrikulär arytmi
  2. Varje familje- eller personlig historia av ventrikulär arytmi, som var symptomatisk eller krävde behandling (CTC grad 3). Detta inkluderar: multifokala PVC, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi)
  3. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck på 150 mmHg eller högre eller diastoliskt blodtryck på 95 mmHg eller högre)
  4. En tidigare historia av läkemedelsinducerad QTc-förlängning (definierad som ett QTc-intervall lika med eller större än 500 msek) eller andra signifikanta EKG-avvikelser
  5. Medfödd långt QT-syndrom
  6. QT och QTc, omätbara eller > 460 msek på screening-EKG
  7. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) som är mindre än institutionens nedre normalgräns (LLN) mätt med MUGA eller ekokardiogram
• Patienter som för närvarande får behandling med medel med känd risk för Torsades de Pointes. (se http://torsades.org [lista #1]). Patienter kan dock inkluderas i studien om behandlingen med sådana medel avbryts ≥ 7 dagar före första dosen av AT7519M.
• Patienter med redan existerande perifer neuropati (sensorisk och/eller smärta) > grad 2.
• Patienter med okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) och/eller autoimmun trombocytopeni (ITP) som kräver aktiv behandling.