Et fase II-studie af AT7519M, en CDK-hæmmer, hos patienter med recidiverende og/eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Tidligere dokumenteret CLL som defineret af 2008 International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukæmi-retningslinjer [Hallek 2008(a)], som er recidiverende eller recidiverende efter tidligere behandling, og som kræver behandling.
• Patienter skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2
• Målbare sygdomskriterier til vurdering af respons. Patienter skal have mindst EN af:

Absolut lymfocyttal ≥ 10 x 10^9/L ELLER mindst én patologisk forstørret lymfeknude (≥ 2 x 2 cm) ved CT-scanning

• Tidligere terapi Patienter skal have modtaget mindst én og kan have modtaget op til tre tidligere systemiske behandlingsregimer (enkeltstof eller kombinationsbehandling), der er ingen begrænsning på antallet af tidligere regimer.

Systemisk terapi:

Patienter skal have modtaget mindst ét ​​tidligere systemisk behandlingsregime (enkeltstof eller kombinationsbehandling). Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere regimer.

Patienterne skal være ≥ 4 uger siden sidste dosis af systemisk behandling (inklusive undersøgelse). Undtagelser fra 4-ugers intervallet siden sidste behandling er mulige, hvis tidligere behandling er ikke-myelosuppressiv, eller hvis en behandlingsrelateret myelosuppression er forsvundet.

Begrundelse:

Baseret på en gennemgang af nyligt offentliggjorte fase II forsøg med CDK-hæmmere i recidiverende og refraktær CLL, synes der ikke at være tilstrækkeligt grundlag for at begrænse antallet af tidligere cyklusser af systemisk kemoterapi. IND193-forskerne forudsiger ikke, at denne ændring vil påvirke hverken sikkerheden eller effektiviteten af ​​undersøgelseslægemidlet.

• Ikke tilladt:
• Radioaktivt monoklonalt antistofterapi
• Forudgående behandling med AT7519M eller en anden CDK-hæmmer
• Tidligere allogen stamcelletransplantation (Bemærk: autolog stamcelletransplantation er tilladt)

Stråling:

Patienter kan have fået stråling, forudsat at der er gået mindst 21 dage før indskrivning. (Der kan dog gøres undtagelser for palliativ strålebehandling med lav dosis. Patienter skal være kommet sig over eventuelle akutte toksiske effekter fra stråling før registrering.

Kirurgi:

Tidligere operation er tilladt, forudsat at sårheling er sket, og der er forløbet mindst 14 dage, hvis operationen var større.

• Laboratoriekrav: (skal udføres inden for 7 dage før registrering) Hæmatologi = Absolutte neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L Blodplader = ≥ 75 x 10^9/L (undtagelse: hvis ITP sekundært til CLL, tillad 50 x 10^9/L) Kemi = Kreatininclearance* ≥ 50 mL/min Kreatinfosfokinase = (CK eller CPK) ≤ UNL Bilirubin = ≤ UNL AST og ALT = ≤ 2,5 x UNL Kalium, Calcium, Magnesium Inden for normale grænser
• Patientsamtykke skal indhentes i overensstemmelse med krav fra lokale institutionelle og/eller universitetsudvalg for menneskelige eksperimenter. Det vil være de lokale deltagende efterforskeres ansvar at opnå den nødvendige lokale godkendelse og skriftligt at tilkendegive til NCIC CTG-studiekoordinatoren, at en sådan godkendelse er opnået, før forsøget kan påbegyndes i det pågældende center. På grund af forskellige krav vil der ikke blive udleveret en standardsamtykkeformular til forsøget, men en prøveformular leveres som en separat vedhæftet fil. En kopi af den oprindelige REB-godkendelse og godkendte samtykkeerklæring skal sendes til hovedkontoret. Patienten skal underskrive samtykkeerklæringen inden registrering. Bemærk venligst, at samtykkeformularen til denne undersøgelse skal indeholde en erklæring, der giver NCIC CTG og overvågningsbureauer tilladelse til at gennemgå patientjournaler.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er registreret i dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center. Dette indebærer, at der skal være rimelige geografiske grænser (f.eks. 1 ½ times kørselsafstand) for patienter, der overvejes til dette forsøg. Efterforskere skal sikre sig, at de patienter, der er registreret i dette forsøg, vil være tilgængelige for fuldstændig dokumentation af behandlingen, responsvurdering, uønskede hændelser og opfølgning.
• I overensstemmelse med NCIC CTG-politik skal protokolbehandling påbegyndes inden for 5 arbejdsdage efter patientregistrering.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre maligniteter, undtagen: tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen, andre in situ kræftformer eller andre invasive maligne sygdomme behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år.
• Patienter med kendt CNS-involvering af CLL. Tests for at undersøge CNS-involvering er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret (dvs. sygdom, der er mistænkt på baggrund af symptomer eller andre fund).
• Patienter med klinisk mistænkt eller dokumenteret progression til højgradigt lymfom (Richters transformation) eller myelodysplasi.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet eller dets komponenter.

• Følgende er undtagelser for tilmelding til undersøgelsen:

  1. Gravide eller ammende kvinder. (NB: Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før registrering).
  2. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse. (Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, eller skulle en mand blive far til et barn, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun/han straks informere den behandlende læge).

• Alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen, herunder, men ikke begrænset til:

  1. historie med betydelig neurologisk eller psykiatrisk lidelse (f. ukontrollerede psykotiske lidelser), som ville svække evnen til at indhente samtykke eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav;
  2. aktiv ukontrolleret eller alvorlig infektion (viral, bakteriel eller svampe);
  3. lungesygdom, der kræver ilt;
  4. kendt HIV-infektion eller andre immundefektsygdomme (undtagen CLL);
  5. andre medicinske tilstande, der kan forværres af studiebehandling

• Patienter med allerede eksisterende kardiovaskulære tilstande og/eller symptomatisk hjertedysfunktion som følger:

  1. Betydelig hjertebegivenhed (inklusive hjertesvigt eller iskæmi) inden for 3 måneder efter indtræden eller enhver hjertesygdom, der efter investigatorens mening øger risikoen for ventrikulær arytmi
  2. Enhver familie eller personlig historie med ventrikulær arytmi, som var symptomatisk eller krævede behandling (CTC grad 3). Dette inkluderer: multifokale PVC'er, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi)
  3. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk på 150 mmHg eller højere eller diastolisk blodtryk på 95 mmHg eller højere)
  4. En tidligere historie med lægemiddelinduceret QTc-forlængelse (defineret som et QTc-interval lig med eller større end 500 msek) eller andre væsentlige EKG-abnormiteter
  5. Medfødt langt QT-syndrom
  6. QT og QTc, umålelige eller > 460 msek på screening-EKG
  7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på mindre end institutionens nedre normalgrænse (LLN) målt med MUGA eller ekkokardiogram
• Patienter, der i øjeblikket er i behandling med midler med kendt risiko for Torsades de Pointes. (se http://torsades.org [liste #1]). Patienter kan dog optages i studiet, hvis behandlingen med sådanne midler stoppes ≥ 7 dage før første dosis af AT7519M.
• Patienter med allerede eksisterende perifer neuropati (sensorisk og/eller smerte) > grad 2.
• Patienter med ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) og/eller autoimmun trombocytopeni (ITP), som kræver aktiv behandling.