Eine Phase-II-Studie zu AT7519M, einem CDK-Inhibitor, bei Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Zuvor dokumentierte CLL im Sinne der Leitlinien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia 2008 [Hallek 2008(a)], die nach vorheriger Therapie wiederkehrend oder rezidivierend auftritt und einer Behandlung bedarf.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2
• Messbare Krankheitskriterien zur Beurteilung des Ansprechens. Patienten müssen mindestens EINES von Folgendem haben:

Absolute Lymphozytenzahl ≥ 10 x 10^9/L ODER mindestens ein pathologisch vergrößerter Lymphknoten (≥ 2 x 2 cm) im CT-Scan

• Vorherige Therapie Patienten müssen mindestens eine und können bis zu drei vorherige systemische Behandlungsschemata (Einzelwirkstoff- oder Kombinationstherapie) erhalten haben. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata.

Systemische Therapie:

Die Patienten müssen zuvor mindestens eine systemische Behandlung (Einzelwirkstoff oder Kombinationstherapie) erhalten haben. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Therapien.

Bei den Patienten muss seit der letzten Dosis der systemischen Therapie (einschließlich Prüfpräparate) ≥ 4 Wochen vergangen sein. Ausnahmen vom 4-Wochen-Intervall seit der letzten Behandlung sind möglich, wenn die vorherige Therapie nicht myelosuppressiv war oder wenn eine behandlungsbedingte Myelosuppression abgeklungen ist.

Begründung:

Basierend auf einer Überprüfung kürzlich veröffentlichter Phase-II-Studien zu CDK-Inhibitoren bei rezidivierter und refraktärer CLL scheint es keine ausreichenden Gründe zu geben, die Anzahl früherer Zyklen systemischer Chemotherapie zu beschränken. Die IND193-Forscher gehen nicht davon aus, dass sich diese Änderung auf die Sicherheits- oder Wirksamkeitsergebnisse des Studienmedikaments auswirken wird.

• Nicht gestattet:
• Therapie mit radioaktiven monoklonalen Antikörpern
• Vorherige Behandlung mit AT7519M oder einem anderen CDK-Inhibitor
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation (Hinweis: Eine autologe Stammzelltransplantation ist zulässig)

Strahlung:

Patienten können eine Bestrahlung erhalten haben, sofern vor der Aufnahme mindestens 21 Tage vergangen sind. (Ausnahmen können jedoch für eine palliative Strahlentherapie mit niedriger Dosis gemacht werden. Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen akuten toxischen Wirkungen der Strahlung erholt haben.

Operation:

Eine vorherige Operation ist zulässig, sofern die Wundheilung erfolgt ist und bei größeren Eingriffen mindestens 14 Tage vergangen sind.

• Laboranforderungen: (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden) Hämatologie = Absolute Neutrophile (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L Thrombozyten = ≥ 75 x 10^9/L (Ausnahme: Wenn ITP sekundär zu CLL ist, erlauben Sie 50 x 10^9/L) Chemie = Kreatinin-Clearance* ≥ 50 ml/min Kreatinphosphokinase = (CK oder CPK) ≤ UNL Bilirubin = ≤ UNL AST und ALT = ≤ 2,5 x UNL Kalium, Calcium, Magnesium Innerhalb normaler Grenzen
• Die Zustimmung des Patienten muss gemäß den Anforderungen des örtlichen institutionellen und/oder universitären Ausschusses für Humanexperimente eingeholt werden. Es liegt in der Verantwortung der teilnehmenden Prüfärzte vor Ort, die erforderliche lokale Genehmigung einzuholen und dem NCIC-CTG-Studienkoordinator schriftlich mitzuteilen, dass eine solche Genehmigung erteilt wurde, bevor die Studie in diesem Zentrum beginnen kann. Aufgrund unterschiedlicher Anforderungen wird kein Standard-Einwilligungsformular für die Studie bereitgestellt, sondern ein Musterformular als separater Anhang. Eine Kopie der ersten REB-Genehmigung und des genehmigten Einverständnisformulars muss an die Zentrale gesendet werden. Der Patient muss vor der Registrierung die Einverständniserklärung unterschreiben. Bitte beachten Sie, dass das Einverständnisformular für diese Studie eine Erklärung enthalten muss, die dem NCIC CTG und den Überwachungsbehörden die Erlaubnis erteilt, Patientenakten einzusehen.
• Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und betreut werden. Dies bedeutet, dass den Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen (z. B. 1 ½ Stunden Autofahrt) gesetzt werden müssen. Die Forscher müssen sicherstellen, dass die für diese Studie registrierten Patienten für eine vollständige Dokumentation der Behandlung, Beurteilung des Ansprechens, unerwünschter Ereignisse und Nachsorge zur Verfügung stehen.
• Gemäß der NCIC-CTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 5 Arbeitstagen nach der Patientenregistrierung beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von: adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandeltem in-situ-Krebs des Gebärmutterhalses, anderen in-situ-Krebsarten oder anderen invasiven bösartigen Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und seit ≥ 5 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen.
• Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung durch CLL. Tests zur Untersuchung der ZNS-Beteiligung sind nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist (d. h. Krankheitsverdacht aufgrund von Symptomen oder anderen Befunden).
• Patienten mit klinisch vermutetem oder nachgewiesenem Fortschreiten eines hochgradigen Lymphoms (Richter-Transformation) oder einer Myelodysplasie.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder seine Bestandteile.

• Folgende Ausschlüsse gelten für die Einschreibung in das Studium:

  1. Schwangere oder stillende Frauen. (Hinweis: Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.)
  2. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme nicht damit einverstanden sind, eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. (Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, oder sollte ein Mann ein Kind zeugen, sollte sie/er unverzüglich den behandelnden Arzt informieren.)

• Schwerwiegende Erkrankung oder medizinischer Zustand, der eine protokollgemäße Behandlung des Patienten nicht zulässt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Vorgeschichte einer schwerwiegenden neurologischen oder psychiatrischen Störung (z. B. unkontrollierte psychotische Störungen), die die Fähigkeit zur Einholung einer Einwilligung beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden;
  2. aktive unkontrollierte oder schwere Infektion (viral, bakteriell oder pilzlich);
  3. Lungenerkrankung, die Sauerstoff benötigt;
  4. bekannte HIV-Infektion oder andere Immunschwächestörungen (außer CLL);
  5. andere Erkrankungen, die durch die Studienbehandlung verschlimmert werden könnten

• Patienten mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder symptomatischer Herzfunktionsstörung wie folgt:

  1. Signifikantes kardiales Ereignis (einschließlich Herzinsuffizienz oder Ischämie) innerhalb von 3 Monaten nach Eintritt oder jede Herzerkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöht
  2. Jede familiäre oder persönliche Vorgeschichte ventrikulärer Arrhythmien, die symptomatisch waren oder eine Behandlung erforderten (CTC-Grad 3). Dazu gehören: multifokale PVCs, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie)
  3. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck von 150 mmHg oder höher oder diastolischer Blutdruck von 95 mmHg oder höher)
  4. Eine Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten QTc-Verlängerung (definiert als ein QTc-Intervall von mindestens 500 ms) oder anderen signifikanten EKG-Anomalien
  5. Angeborenes langes QT-Syndrom
  6. QT und QTc, nicht messbar oder > 460 ms im Screening-EKG
  7. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) liegt unter der unteren Normgrenze (LLN) der Einrichtung, gemessen durch MUGA oder Echokardiogramm
• Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko für Torsades de Pointes besteht. (siehe http://torsades.org [Liste Nr. 1]). Allerdings können Patienten in die Studie aufgenommen werden, wenn die Behandlung mit solchen Wirkstoffen ≥ 7 Tage vor der ersten Dosis von AT7519M abgebrochen wird.
• Patienten mit bereits bestehender peripherer Neuropathie (sensorisch und/oder schmerzhaft) > Grad 2.
• Patienten mit unkontrollierter autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA) und/oder autoimmuner Thrombozytopenie (ITP), die eine aktive Behandlung benötigen.