Un estudio de fase II de AT7519M, un inhibidor de CDK, en pacientes con leucemia linfocítica crónica en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• LLC previamente documentada según la definición de las pautas del Taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica de 2008 [Hallek 2008(a)], que es recurrente o recidivó después de una terapia previa y que requiere tratamiento.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
• Criterios de enfermedad medibles para evaluar la respuesta. Los pacientes deben tener al menos UNO de:

Recuento absoluto de linfocitos ≥ 10 x 10^9/L O al menos un ganglio linfático agrandado patológicamente (≥ 2 x 2 cm) por tomografía computarizada

• Terapia previa Los pacientes deben haber recibido al menos uno y pueden haber recibido hasta tres regímenes de tratamiento sistémico previos (agente único o terapia combinada), no hay límite en la cantidad de regímenes anteriores.

Terapia Sistémica:

Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen de tratamiento sistémico previo (agente único o terapia combinada). No hay límite en el número de regímenes anteriores.

Los pacientes deben tener ≥ 4 semanas desde la última dosis de terapia sistémica (incluida la investigación). Las excepciones al intervalo de 4 semanas desde el último tratamiento son posibles si la terapia anterior no es mielosupresora o si se ha resuelto cualquier mielosupresión relacionada con el tratamiento.

Razón fundamental:

Con base en una revisión de ensayos de fase II publicados recientemente de inhibidores de CDK en la LLC en recaída y refractaria, no parece haber motivos suficientes para restringir el número de ciclos previos de quimioterapia sistémica. Los investigadores de IND193 no predicen que este cambio afectará los resultados de seguridad o eficacia del fármaco del estudio.

• No permitido:
• Terapia con anticuerpos monoclonales radiactivos
• Tratamiento previo con AT7519M u otro inhibidor de CDK
• Trasplante alogénico previo de células madre (Nota: se permite el trasplante autólogo de células madre)

Radiación:

Los pacientes pueden haber recibido radiación, siempre que haya transcurrido un mínimo de 21 días antes de la inscripción. (Sin embargo, se pueden hacer excepciones para la radioterapia paliativa de dosis baja. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto tóxico agudo de la radiación antes del registro.

Cirugía:

Se permite la cirugía previa siempre que se haya producido la cicatrización de la herida y hayan transcurrido al menos 14 días si la cirugía fue mayor.

• Requisitos de laboratorio: (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores al registro) Hematología = Neutrófilos absolutos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L Plaquetas = ≥ 75 x 10^9/L (excepción: si la PTI es secundaria a CLL, permitir 50 x 10^9/L) Química = Aclaramiento de creatinina* ≥ 50 mL/min Creatina Fosfoquinasa = (CK o CPK) ≤ UNL Bilirrubina = ≤ UNL AST y ALT = ≤ 2.5 x UNL Potasio, Calcio, Magnesio Dentro de los límites normales
• El consentimiento del paciente debe obtenerse de acuerdo con los requisitos del Comité de Experimentación Humana Institucional y/o Universitario local. Será responsabilidad de los investigadores participantes locales obtener la autorización local necesaria e indicar por escrito al coordinador del estudio CTG del NCIC que se ha obtenido dicha autorización antes de que el ensayo pueda comenzar en ese centro. Debido a los diferentes requisitos, no se proporcionará un formulario de consentimiento estándar para el ensayo, pero se proporciona un formulario de muestra como un archivo adjunto por separado. Se debe enviar una copia de la aprobación inicial del REB y del formulario de consentimiento aprobado a la oficina central. El paciente debe firmar el formulario de consentimiento antes del registro. Tenga en cuenta que el formulario de consentimiento para este estudio debe contener una declaración que autorice al CTG del NCIC ya las agencias de control a revisar los expedientes de los pacientes.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber límites geográficos razonables (por ejemplo: 1 hora y media de distancia en automóvil) para los pacientes que se consideran para este ensayo. Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes registrados en este ensayo estarán disponibles para la documentación completa del tratamiento, la evaluación de la respuesta, los eventos adversos y el seguimiento.
• De acuerdo con la política de CTG del NCIC, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 5 días hábiles posteriores al registro del paciente.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, otros cánceres in situ u otras neoplasias malignas invasivas tratadas curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.
• Pacientes con afectación conocida del SNC por LLC. Las pruebas para investigar la afectación del SNC se requieren solo si están clínicamente indicadas (es decir, sospecha de enfermedad en base a los síntomas u otros hallazgos).
• Pacientes con progresión clínicamente sospechada o comprobada a linfoma de alto grado (transformación de Richter) o mielodisplasia.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a sus componentes.

• Las siguientes son exclusiones para la inscripción en el estudio:

  1. Mujeres embarazadas o lactantes. (N.B.: todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al registro).
  2. Hombres y mujeres en edad fértil que no acepten usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada, o si un hombre engendra un hijo, mientras participa en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato).

• Enfermedad grave o condición médica que no permitiría que el paciente sea manejado de acuerdo con el protocolo, que incluye, entre otros:

  1. antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos (p. trastornos psicóticos no controlados) que afectarían la capacidad de obtener el consentimiento o limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio;
  2. infección activa no controlada o grave (viral, bacteriana o fúngica);
  3. enfermedad pulmonar que requiere oxígeno;
  4. infección por VIH conocida u otros trastornos de inmunodeficiencia (excepto CLL);
  5. otras afecciones médicas que podrían agravarse con el tratamiento del estudio

• Pacientes con condiciones cardiovasculares preexistentes y/o disfunción cardíaca sintomática de la siguiente manera:

  1. Evento cardíaco significativo (incluida insuficiencia cardíaca o isquemia) dentro de los 3 meses posteriores al ingreso o cualquier enfermedad cardíaca que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de arritmia ventricular
  2. Cualquier antecedente familiar o personal de arritmia ventricular, que fuera sintomática o requiriera tratamiento (CTC grado 3). Esto incluye: PVC multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular)
  3. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica de 150 mmHg o superior o presión arterial diastólica de 95 mmHg o superior)
  4. Antecedentes previos de prolongación del intervalo QTc inducida por fármacos (definida como un intervalo QTc igual o superior a 500 mseg) u otras anomalías significativas en el ECG
  5. Síndrome de QT largo congénito
  6. QT y QTc, no medibles o > 460 ms en el ECG de detección
  7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior normal (LLN) de la institución medido por MUGA o ecocardiograma
• Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con agentes con un riesgo conocido de Torsades de Pointes. (ver http://torsades.org [lista #1]). Sin embargo, los pacientes pueden inscribirse en el estudio si el tratamiento con dichos agentes se interrumpe ≥ 7 días antes de la primera dosis de AT7519M.
• Pacientes con neuropatía periférica preexistente (sensorial y/o dolorosa) > grado 2.
• Pacientes con anemia hemolítica autoinmune (AIHA) no controlada y/o trombocitopenia autoinmune (PTI) que requieran tratamiento activo.