Uno studio di fase II su AT7519M, un inibitore CDK, in pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante e/o refrattaria

Criterio di inclusione:

• CLL precedentemente documentata come definita dalle linee guida del 2008 International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia [Hallek 2008(a)], che è ricorrente o recidivante dopo una terapia precedente e che richiede un trattamento.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG di 0, 1 o 2
• Criteri di malattia misurabili per valutare la risposta. I pazienti devono avere almeno UNO di:

Conta linfocitaria assoluta ≥ 10 x 10^9/L OPPURE Almeno un linfonodo ingrossato patologicamente (≥ 2 x 2 cm) alla TC

• Terapia precedente I pazienti devono averne ricevuto almeno uno e possono aver ricevuto fino a tre precedenti regimi di trattamento sistemico (singolo agente o terapia di combinazione), non c'è limite al numero di regimi precedenti.

Terapia sistemica:

I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente regime di trattamento sistemico (singolo agente o terapia di combinazione). Non c'è limite al numero di regimi precedenti.

I pazienti devono avere ≥ 4 settimane dall'ultima dose di terapia sistemica (inclusa quella sperimentale). Sono possibili eccezioni all'intervallo di 4 settimane dall'ultimo trattamento se la terapia precedente non è mielosoppressiva o se qualsiasi mielosoppressione correlata al trattamento si è risolta.

Fondamento logico:

Sulla base di una revisione degli studi di fase II pubblicati di recente sugli inibitori delle CDK nella LLC recidivante e refrattaria, non sembrano esserci motivi sufficienti per limitare il numero di cicli precedenti di chemioterapia sistemica. I ricercatori dell'IND193 non prevedono che questo cambiamento influirà sugli esiti di sicurezza o efficacia del farmaco in studio.

• Non consentito:
• Terapia con anticorpi monoclonali radioattivi
• Precedente trattamento con AT7519M o un altro inibitore CDK
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali (Nota: è consentito il trapianto autologo di cellule staminali)

Radiazione:

I pazienti possono aver subito radiazioni, a condizione che siano trascorsi almeno 21 giorni prima dell'arruolamento. (Tuttavia, possono essere fatte eccezioni per la radioterapia palliativa a basso dosaggio. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto tossico acuto da radiazioni prima della registrazione.

Chirurgia:

È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che si sia verificata la guarigione della ferita e siano trascorsi almeno 14 giorni se l'intervento chirurgico è stato importante.

• Requisiti di laboratorio: (devono essere eseguiti entro 7 giorni prima della registrazione) Ematologia = Neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L Piastrine = ≥ 75 x 10^9/L (eccezione: se ITP secondaria a CLL, consentire 50 x 10^9/L) Chimica = Clearance della creatinina* ≥ 50 mL/min Creatina fosfochinasi = (CK o CPK) ≤ UNL Bilirubina = ≤ UNL AST e ALT = ≤ 2,5 x UNL Potassio, calcio, magnesio Entro i limiti normali
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto secondo i requisiti del Comitato per la sperimentazione umana istituzionale e/o universitario locale. Sarà responsabilità degli investigatori partecipanti locali ottenere la necessaria autorizzazione locale e indicare per iscritto al coordinatore dello studio NCIC CTG che tale autorizzazione è stata ottenuta, prima che la sperimentazione possa iniziare in quel centro. A causa dei diversi requisiti, non verrà fornito un modulo di consenso standard per la sperimentazione, ma verrà fornito un modulo campione come allegato separato. Una copia dell'approvazione REB iniziale e del modulo di consenso approvato deve essere inviata all'ufficio centrale. Il paziente deve firmare il modulo di consenso prima della registrazione. Si prega di notare che il modulo di consenso per questo studio deve contenere una dichiarazione che autorizzi l'NCIC CTG e le agenzie di monitoraggio a rivedere le cartelle cliniche dei pazienti.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti ai pazienti presi in considerazione per questo studio. Gli investigatori devono assicurarsi che i pazienti registrati in questo studio saranno disponibili per la documentazione completa del trattamento, valutazione della risposta, eventi avversi e follow-up.
• In conformità con la politica NCIC CTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 5 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, altri tumori in situ o altri tumori maligni invasivi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni.
• Pazienti con noto coinvolgimento del SNC da LLC. I test per indagare sul coinvolgimento del sistema nervoso centrale sono richiesti solo se clinicamente indicati (ad es. malattia sospetta sulla base di sintomi o altri reperti).
• Pazienti con progressione clinicamente sospetta o dimostrata a linfoma ad alto grado (trasformazione di Richter) o mielodisplasia.
• Pazienti con nota ipersensibilità al farmaco in studio o ai suoi componenti.

• Di seguito sono esclusioni per l'iscrizione allo studio:

  1. Donne in gravidanza o in allattamento. (NB: Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della registrazione).
  2. - Uomini e donne in età fertile che non accettano di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta, o se un uomo ha un figlio, mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.)

• Malattia grave o condizione medica che non consentirebbe al paziente di essere gestito secondo il protocollo, inclusi, ma non limitati a:

  1. storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi (ad es. disturbi psicotici incontrollati) che pregiudicherebbero la capacità di ottenere il consenso o limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio;
  2. infezione attiva incontrollata o grave (virale, batterica o fungina);
  3. malattie polmonari che richiedono ossigeno;
  4. infezione da HIV nota o altri disturbi da immunodeficienza (ad eccezione della CLL);
  5. altre condizioni mediche che potrebbero essere aggravate dal trattamento in studio

• Pazienti con condizioni cardiovascolari preesistenti e/o disfunzione cardiaca sintomatica come segue:

  1. Evento cardiaco significativo (incluso insufficienza cardiaca o ischemia) entro 3 mesi dall'ingresso o qualsiasi malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare
  2. Qualsiasi storia familiare o personale di aritmia ventricolare, che era sintomatica o richiedeva un trattamento (grado CTC 3). Ciò include: PVC multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare)
  3. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica di 150 mmHg o superiore o pressione arteriosa diastolica di 95 mmHg o superiore)
  4. Una precedente storia di prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci (definito come un intervallo QTc uguale o superiore a 500 msec) o altre anomalie ECG significative
  5. Sindrome congenita del QT lungo
  6. QT e QTc, non misurabili o > 460 msec all'ECG di screening
  7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore della norma (LLN) dell'istituto misurato mediante MUGA o ecocardiogramma
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con agenti con un rischio noto di torsione di punta. (vedi http://torsades.org [elenco n. 1]). Tuttavia, i pazienti possono essere arruolati nello studio se il trattamento con tali agenti viene interrotto ≥ 7 giorni prima della prima dose di AT7519M.
• Pazienti con neuropatia periferica preesistente (sensoriale e/o dolorosa) > grado 2.
• Pazienti con anemia emolitica autoimmune non controllata (AIHA) e/o trombocitopenia autoimmune (ITP) che richiedono un trattamento attivo.