Badanie fazy II AT7519M, inhibitora CDK, u pacjentów z nawracającą i/lub oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową

Kryteria przyjęcia:

• Wcześniej udokumentowana PBL, zgodnie z definicją zawartą w wytycznych International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia z 2008 r. [Hallek 2008(a)], która jest nawracająca lub nawraca po poprzedniej terapii i wymaga leczenia.
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić co najmniej 12 tygodni.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2
• Mierzalne kryteria choroby do oceny odpowiedzi. Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDEN z:

Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 10 x 10^9/L LUB Przynajmniej jeden patologicznie powiększony węzeł chłonny (≥ 2 x 2 cm) w tomografii komputerowej

• Wcześniejsza terapia Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jeden, a mogli otrzymać do trzech wcześniejszych schematów leczenia systemowego (pojedynczy środek lub terapia skojarzona), nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów.

Terapia systemowa:

Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia systemowego (pojedynczy lek lub terapia skojarzona). Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów.

Pacjenci muszą być ≥ 4 tygodnie od ostatniej dawki leczenia ogólnoustrojowego (w tym eksperymentalnego). Możliwe są wyjątki od 4-tygodniowej przerwy od ostatniego leczenia, jeśli wcześniejsza terapia nie miała wpływu na mielosupresję lub jeśli mielosupresja związana z leczeniem ustąpiła.

Racjonalne uzasadnienie:

Na podstawie przeglądu niedawno opublikowanych badań II fazy dotyczących stosowania inhibitorów CDK w nawrotowej i opornej na leczenie PBL nie wydaje się, aby istniały wystarczające przesłanki do ograniczania liczby wcześniejszych cykli chemioterapii systemowej. Badacze IND193 nie przewidują, że ta zmiana wpłynie na bezpieczeństwo lub skuteczność badanego leku.

• Nie dozwolone:
• Terapia radioaktywnymi przeciwciałami monoklonalnymi
• Wcześniejsze leczenie AT7519M lub innym inhibitorem CDK
• Poprzedni allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (Uwaga: autologiczny przeszczep komórek macierzystych jest dozwolony)

Promieniowanie:

Pacjenci mogli być poddani radioterapii, pod warunkiem, że przed włączeniem do badania upłynęło co najmniej 21 dni. (Można jednak zrobić wyjątek w przypadku radioterapii paliatywnej w małych dawkach. Przed rejestracją pacjenci muszą wyleczyć się z wszelkich ostrych skutków toksycznych promieniowania.

Chirurgia:

Dozwolona jest wcześniejsza operacja pod warunkiem, że doszło do zagojenia się rany i upłynęło co najmniej 14 dni, jeśli operacja była poważna.

• Wymagania laboratoryjne: (należy wykonać w ciągu 7 dni przed rejestracją) Hematologia = liczba neutrofili bezwzględnych (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l Płytki krwi = ≥ 75 x 10^9/l (wyjątek: jeśli ITP jest wtórna do CLL, należy odczekać 50 x 10^9/L) Chemia = Klirens kreatyniny* ≥ 50 ml/min Fosfokinaza kreatynowa = (CK lub CPK) ≤ UNL Bilirubina = ≤ UNL AspAT i ALT = ≤ 2,5 x UNL Potas, wapń, magnez W granicach normy
• Należy uzyskać zgodę pacjenta zgodnie z lokalnymi wymaganiami instytucjonalnego i/lub uniwersyteckiego komitetu ds. eksperymentów na ludziach. Do obowiązków lokalnych badaczy biorących udział w badaniu będzie należało uzyskanie niezbędnego zezwolenia lokalnego oraz pisemne powiadomienie koordynatora badania NCIC CTG, że takie zezwolenie zostało uzyskane, zanim badanie będzie mogło rozpocząć się w tym ośrodku. Ze względu na różne wymagania standardowy formularz zgody na badanie nie zostanie dostarczony, ale wzór formularza zostanie dostarczony jako osobny załącznik. Kopię wstępnego zatwierdzenia REB i zatwierdzonego formularza zgody należy przesłać do biura centralnego. Przed rejestracją pacjent musi podpisać formularz zgody. Należy pamiętać, że formularz zgody na to badanie musi zawierać oświadczenie, które zezwala NCIC CTG i agencjom monitorującym na przeglądanie dokumentacji pacjentów.
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Pacjenci zarejestrowani w tym badaniu muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku. Oznacza to, że muszą istnieć rozsądne ograniczenia geograficzne (na przykład: 1,5 godziny jazdy samochodem) nałożone na pacjentów branych pod uwagę w tym badaniu. Badacze muszą upewnić się, że pacjenci zarejestrowani w tym badaniu będą dostępni w celu uzyskania pełnej dokumentacji leczenia, oceny odpowiedzi, zdarzeń niepożądanych i obserwacji.
• Zgodnie z polityką NCIC CTG leczenie według protokołu należy rozpocząć w ciągu 5 dni roboczych od rejestracji pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, innych raków in situ lub innych inwazyjnych nowotworów złośliwych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat.
• Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem OUN przez CLL. Badania mające na celu zbadanie zajęcia ośrodkowego układu nerwowego są wymagane tylko w przypadku wskazań klinicznych (tj. choroba podejrzewana na podstawie objawów lub innych ustaleń).
• Pacjenci z klinicznie podejrzewaną lub potwierdzoną progresją do chłoniaka wysokiego stopnia (transformacja Richtera) lub mielodysplazji.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na badany lek lub jego składniki.

• Następujące wyłączenia dotyczą zapisów na badanie:

  1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. (Uwaga: wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją).
  2. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. (Jeżeli kobieta uczestnicząca w tym badaniu zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, lub jeśli mężczyzna spłodzi dziecko, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego.)

• Poważna choroba lub schorzenie uniemożliwiające leczenie pacjenta zgodnie z protokołem, w tym między innymi:

  1. historia istotnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych (np. niekontrolowane zaburzenia psychotyczne), które upośledzają możliwość uzyskania zgody lub ograniczają przestrzeganie wymogów badania;
  2. aktywna niekontrolowana lub ciężka infekcja (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza);
  3. choroba płuc wymagająca tlenu;
  4. znane zakażenie wirusem HIV lub inne zaburzenia związane z niedoborem odporności (z wyjątkiem PBL);
  5. inne schorzenia, które mogą ulec pogorszeniu w wyniku leczenia w ramach badania

• Pacjenci z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi i (lub) objawowymi zaburzeniami czynności serca w następujący sposób:

  1. Poważny incydent sercowy (w tym niewydolność serca lub niedokrwienie) w ciągu 3 miesięcy od wejścia lub jakakolwiek choroba serca, która w opinii badacza zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu
  2. Jakakolwiek rodzinna lub osobista historia arytmii komorowych, która była objawowa lub wymagała leczenia (stopień 3 wg CTC). Obejmuje to: wieloogniskowe PVC, bigeminię, trigeminię, częstoskurcz komorowy)
  3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi 150 mmHg lub więcej lub rozkurczowe ciśnienie krwi 95 mmHg lub więcej)
  4. Wydłużenie odstępu QTc wywołane lekami (zdefiniowane jako odstęp QTc równy lub większy niż 500 ms) lub inne istotne nieprawidłowości w zapisie EKG w wywiadzie
  5. Wrodzony zespół długiego QT
  6. QT i QTc, niemierzalne lub > 460 ms w przesiewowym EKG
  7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza niż dolna granica normy (DGN) instytucji mierzona za pomocą MUGA lub echokardiogramu
• Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami o znanym ryzyku wystąpienia Torsades de Pointes. (patrz http://torsades.org [lista nr 1]). Jednak pacjenci mogą zostać włączeni do badania, jeśli leczenie takimi lekami zostanie przerwane ≥ 7 dni przed podaniem pierwszej dawki AT7519M.
• Pacjenci z istniejącą wcześniej neuropatią obwodową (czuciową i (lub) bólową) > stopnia 2.
• Pacjenci z niekontrolowaną autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną (AIHA) i (lub) małopłytkowością autoimmunologiczną (ITP), którzy wymagają aktywnego leczenia.