Um estudo de fase II de AT7519M, um inibidor de CDK, em pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante e/ou refratária

Critério de inclusão:

• LLC previamente documentada conforme definido pelas diretrizes do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia [Hallek 2008(a)] de 2008, que é recorrente ou recidivou após terapia anterior e que requer tratamento.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2
• Critérios de doença mensuráveis ​​para avaliar a resposta. Os pacientes devem ter pelo menos UM de:

Contagem absoluta de linfócitos ≥ 10 x 10^9/L OU Pelo menos um linfonodo patologicamente aumentado (≥ 2 x 2 cm) por tomografia computadorizada

• Terapia anterior Os pacientes devem ter recebido pelo menos um e podem ter recebido até três regimes de tratamento sistêmico anteriores (agente único ou terapia combinada), não há limite para o número de regimes anteriores.

Terapia Sistêmica:

Os pacientes devem ter recebido pelo menos um regime de tratamento sistêmico anterior (agente único ou terapia combinada). Não há limite para o número de esquemas anteriores.

Os pacientes devem ter ≥ 4 semanas desde a última dose da terapia sistêmica (incluindo experimental). Exceções ao intervalo de 4 semanas desde o último tratamento são possíveis se a terapia anterior não for mielossupressora ou se qualquer mielossupressão relacionada ao tratamento tiver sido resolvida.

Justificativa:

Com base em uma revisão de ensaios de fase II recentemente publicados de inibidores de CDK em LLC recidivante e refratária, não parece haver fundamentos suficientes para restringir o número de ciclos anteriores de quimioterapia sistêmica. Os investigadores do IND193 não prevêem que essa mudança afetará os resultados de segurança ou eficácia do medicamento em estudo.

• Não é permitido:
• Terapia de Anticorpos Monoclonais Radioativos
• Tratamento prévio com AT7519M ou outro inibidor de CDK
• Transplante alogênico de células-tronco anterior (Nota: transplante autólogo de células-tronco é permitido)

Radiação:

Os pacientes podem ter recebido radiação, desde que tenha decorrido um mínimo de 21 dias antes da inscrição. (Exceções podem ser feitas, no entanto, para radioterapia paliativa de baixa dose. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos tóxicos agudos da radiação antes do registro.

Cirurgia:

A cirurgia prévia é permitida desde que a ferida tenha cicatrizado e pelo menos 14 dias tenham se passado se a cirurgia for de grande porte.

• Requisitos de laboratório: (deve ser feito dentro de 7 dias antes do registro) Hematologia = Neutrófilos absolutos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L Plaquetas = ≥ 75 x 10^9/L (exceção: se PTI secundária a LLC, permitir 50 x 10^9/L) Química = Depuração de creatinina* ≥ 50 mL/min Creatina Fosfoquinase = (CK ou CPK) ≤ UNL Bilirrubina = ≤ UNL AST e ALT = ≤ 2,5 x UNL Potássio, Cálcio, Magnésio Dentro dos limites normais
• O consentimento do paciente deve ser obtido de acordo com os requisitos do Comitê de Experimentação Humana da Universidade e/ou da Instituição local. Será responsabilidade dos investigadores locais participantes obter a autorização local necessária e indicar por escrito ao Coordenador do Estudo do NCIC CTG que tal autorização foi obtida, antes que o estudo possa começar naquele centro. Devido a requisitos diferentes, um formulário de consentimento padrão para o estudo não será fornecido, mas um modelo de formulário é fornecido como um anexo separado. Uma cópia da aprovação inicial do REB e do formulário de consentimento aprovado deve ser enviada ao escritório central. O paciente deve assinar o termo de consentimento antes do registro. Observe que o formulário de consentimento para este estudo deve conter uma declaração que dê permissão para o NCIC CTG e as agências de monitoramento revisarem os registros dos pacientes.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo. Os investigadores devem assegurar-se de que os pacientes registrados neste estudo estarão disponíveis para documentação completa do tratamento, avaliação da resposta, eventos adversos e acompanhamento.
• De acordo com a política do NCIC CTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 5 dias úteis após o registro do paciente.

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras neoplasias malignas, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, outros cânceres in situ ou outras neoplasias invasivas tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos.
• Pacientes com comprometimento conhecido do SNC por LLC. Os testes para investigar o envolvimento do SNC são necessários apenas se clinicamente indicado (ou seja, doença suspeita com base em sintomas ou outros achados).
• Pacientes com progressão clinicamente suspeita ou comprovada para linfoma de alto grau (transformação de Richter) ou mielodisplasia.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo ou seus componentes.

• A seguir estão exclusões para inscrição no estudo:

  1. Mulheres grávidas ou lactantes. (N.B.: Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo nos 7 dias anteriores ao registo).
  2. Homens e mulheres com potencial para engravidar que não concordam em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. (Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida, ou se um homem for pai de uma criança, enquanto estiver participando deste estudo, ela/ele deve informar o médico responsável imediatamente.)

• Doença grave ou condição médica que não permitiria que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo, incluindo, entre outros:

  1. histórico de transtorno neurológico ou psiquiátrico significativo (por exemplo, transtornos psicóticos não controlados) que possam prejudicar a capacidade de obter consentimento ou limitar o cumprimento dos requisitos do estudo;
  2. infecção ativa descontrolada ou grave (viral, bacteriana ou fúngica);
  3. doença pulmonar que requer oxigênio;
  4. infecção por HIV conhecida ou outros distúrbios de deficiência imunológica (exceto LLC);
  5. outras condições médicas que podem ser agravadas pelo tratamento do estudo

• Pacientes com condições cardiovasculares pré-existentes e/ou disfunção cardíaca sintomática como segue:

  1. Evento cardíaco significativo (incluindo insuficiência cardíaca ou isquemia) dentro de 3 meses após a entrada ou qualquer doença cardíaca que, na opinião do investigador, aumente o risco de arritmia ventricular
  2. Qualquer história familiar ou pessoal de arritmia ventricular, que fosse sintomática ou necessitasse de tratamento (CTC grau 3). Isso inclui: PVCs multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular)
  3. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica de 150 mmHg ou superior ou pressão arterial diastólica de 95 mmHg ou superior)
  4. Uma história prévia de prolongamento QTc induzido por drogas (definido como um intervalo QTc igual ou superior a 500 ms) ou outras anormalidades significativas no ECG
  5. Síndrome do QT longo congênito
  6. QT e QTc, não mensuráveis ​​ou > 460 ms no ECG de triagem
  7. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior ao limite inferior do normal (LLN) da instituição medida por MUGA ou ecocardiograma
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com agentes com risco conhecido de Torsades de Pointes. (consulte http://torsades.org [lista nº 1]). No entanto, os pacientes podem ser incluídos no estudo se o tratamento com tais agentes for interrompido ≥ 7 dias antes da primeira dose de AT7519M.
• Pacientes com neuropatia periférica pré-existente (sensorial e/ou dolorosa) > grau 2.
• Pacientes com anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) e/ou trombocitopenia autoimune (PTI) que requerem tratamento ativo.