扑热息痛对严重疟疾患者氧化应激和肾功能的影响

尽管有最好的杀寄生虫抗疟疾疗法——静脉注射青蒿琥酯，但严重疟疾的死亡率仍保持在 15% 左右。 与抗寄生虫药物相结合的辅助疗法有可能改善结果。 然而，目前尚无经证实的辅助疗法可用于治疗严重疟疾，与抗寄生虫药物联合使用可提高病死率。 该研究计划的重点是探索扑热息痛是否能预防严重疟疾中游离血红蛋白诱导的氧化损伤引起的肾功能障碍。

黑水热流行病学 早在 1800 年代，恶性疟原虫引起的并发严重疟疾的黑水热就被认为是发病率和死亡率的重要原因，平均死亡率为 25-30%。 病因和发病机制知之甚少，但其特征是大量血管内溶血和黑色或红色尿液排出，可导致肾功能损害和死亡。 这种表现与奎宁疗法有关，因为它的出现在 1950 年至 1980 年的氯喹时代几乎消失了。 自 1990 年以来，在非免疫和免疫个体的无疟疾和疟疾流行地区发现的病例数量再次出现，重新引起了人们对这种严重疟疾表现的兴趣。 最大的疟疾临床试验报告称，在接受青蒿琥酯和奎宁治疗的亚洲成年重症疟疾患者中，黑水热的发生率分别为 7% 和 4%，而在接受这两种药物治疗的非洲儿童中，黑水热发生率分别为 4%。 最近在一项初步研究中确定孟加拉国吉大港的黑水热患病率为 15%，相关肾功能衰竭和死亡率分别为 42.9% 和 14.2%。

黑水热的发病机制 尽管恶性疟疾和黑水热之间联系的确切机制尚不明确，但已提出多种解释。 已提出在 4 种特定情况下发生：(1) G6PD 缺乏症伴或不伴疟疾的患者服用抗氧化药物（伯氨喹） (2) G6PD 缺乏症和疟疾患者未经治疗和奎宁治疗 (3)当患有严重疟疾的患者（正常 G6PD）接受奎宁治疗时 (4) 当接触疟疾的人使用奎宁或相关氨基酒精药物进行自我治疗时。 然而，出现了新的黑水热情况，发生在 G6PD 水平正常的重症疟疾患者中，他们接受的是青蒿琥酯而非奎宁。

氧化应激和游离血红素的作用 黑水热的基本特征是感染和未感染的红细胞大量溶血并释放游离血红蛋白。 游离血红素具有高细胞毒性，是一氧化氮的重要清除剂，可促进内皮损伤，并被认为参与肾损伤和脑疟疾的发病机制。 当血管内溶血的程度超过血浆结合珠蛋白结合红细胞释放的血红蛋白的能力时，游离血红蛋白随后被肾小球过滤并进入肾小管。 在一系列肾活检中，在黑水热和血管内溶血患者的近端小管中存在细和粗的血红蛋白颗粒，而在远端和集合管中主要是血红蛋白管型和颗粒管型。 最近发现逆转游离血红素的氧化特性可以预防肾损伤，这一经典的肾小管沉淀肾损伤理论受到了挑战。 存在的游离血红蛋白是致病性的，因为亚铁血红素可以被氧化成三价铁状态 (FeIII)，随后赋予血红蛋白过氧化物酶活性。 因此，血红蛋白可以还原氢过氧化物，例如过氧化氢 (H2O2) 和脂质氢过氧化物，从而产生血红蛋白的铁基态 (FeIV=O) 和珠蛋白蛋白自由基。

血红素 Fe(III) 蛋白 + H2O2 --> 血红素 [Fe(IV)=O] 蛋白• + H+ + H2O 铁基血红素和蛋白自由基可以通过游离和磷脂酯化不饱和脂肪酸的氧化产生脂质自由基。 膜磷脂的花生四烯酸侧链在复杂的脂质氧化级联反应中特别容易受到自由基介导的损伤，从而导致 F2-异前列烷 (F2-IsoPs) 和异呋喃 (IsoFs) 的产生。 有证据表明，在溶血性疾病和横纹肌溶解的情况下，由血红素蛋白催化的脂质氧化产生的 F2-isoPs 是氧化损伤和与肾损伤相关的血管收缩的原因。

扑热息痛和氧化应激 最近证明了扑热息痛的一种新机制，表明扑热息痛通过将亚铁基血红素还原为毒性较小的三价铁态并淬灭珠蛋白自由基，从而作为血红素蛋白催化的脂质过氧化反应的有效抑制剂。 这种效果在酸性环境中增强了 14 倍。 在最近的概念验证试验中，治疗水平的扑热息痛被证明可显着减少肾脏的氧化损伤，改善肾功能并通过抑制血红蛋白催化的脂质过氧化反应减少肾损伤，该过氧化反应由肌红蛋白的血红素部分的氧化还原循环介导，在横纹肌溶解引起的肾损伤大鼠模型中。

基本原理 由于患有与溶血相关的严重疟疾和黑水热的成年人表现出游离血红蛋白浓度增加、严重酸中毒和尿 F2-IsoP，研究人员假设扑热息痛的这种新抑制机制可能通过减少血红蛋白在该人群中提供肾脏保护-诱导的脂质过氧化。 由于目前尚未就黑水热的适当药物治疗达成共识，因此这种安全且广泛使用的药物的潜在应用将大有裨益。

拟议的活动 拟议的主要活动是对扑热息痛在严重恶性疟疾患者中进行的一项随机开放标签对照研究，以评估其对肾功能和氧化应激的调节作用。