Parasetamolin vaikutus oksidatiiviseen stressiin ja munuaisten toimintaan vaikeassa malariassa

Kuolleisuus vakavaan malariaan on edelleen ~15 % huolimatta parhaasta saatavilla olevasta loisia tappavasta antimalariahoidosta, suonensisäisestä artesunaatista. Täydentävät hoidot yhdessä loislääkkeiden kanssa voivat parantaa tuloksia. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole olemassa todistettuja lisähoitoja vaikean malarian hoitoon, mikä voi parantaa tapausten kuolemaa, kun niitä käytetään yhdessä loislääkkeiden kanssa. Tämä tutkimusehdotus keskittyy sen selvittämiseen, estääkö parasetamoli vapaan hemoglobiinin aiheuttaman oksidatiivisen vaurion aiheuttamaa munuaisten toimintahäiriötä vakavassa malariassa.

Mustavesikuumeen epidemiologia Jo 1800-luvulla Plasmodium falciparumin aiheuttamaa vakavaa malariaa vaikeuttava mustavesikuume tunnustettiin tärkeäksi sairastuvuuden ja kuolleisuuden syyksi, ja sen keskimääräinen kuolleisuusaste on 25-30 %. Etiologia ja patogeneesi on huonosti ymmärretty, mutta sille on ominaista massiivinen intravaskulaarinen hemolyysi ja mustan tai punaisen virtsan kulkeutuminen, mikä voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan ja kuolemaan. Tämä ilmentymä yhdistettiin kiniiniterapiaan, koska sen esiintyminen melkein katosi klorokiiniaikakaudella 1950-1980. Vuodesta 1990 lähtien sekä malariavapailla että malaria-alueilla havaittujen tapausten määrän lisääntyminen ei-immuuni- ja immuunihenkilöillä on herättänyt uutta kiinnostusta tätä vakavan malarian ilmentymää kohtaan. Suurimmat malarian kliiniset tutkimukset raportoivat mustavesikuumeen esiintyvyyden 7 %:lla ja 4 %:lla vaikeaa malariaa sairastavilla aasialaispotilailla, joita hoidettiin artesunaatilla ja kiniinillä, ja 4 %:lla afrikkalaisilla lapsilla, joita hoidettiin kummallakaan lääkkeellä. Blackwater-kuumeen esiintyvyyden Chittagongissa, Bangladeshissa määritettiin äskettäin pilottitutkimuksessa 15 %:ksi, ja siihen liittyvä munuaisten vajaatoiminta ja kuolleisuus 42,9 % ja 14,2 %.

Blackwater-kuumeen patogeneesi Vaikka tarkka mekanismi, joka yhdistää falciparum-malarian ja Blackwater-kuumeen, on epävarma, lukuisia selityksiä on ehdotettu. Sen on ehdotettu esiintyvän neljässä erityistilanteessa: (1) potilailla, joilla on G6PD-puutos malarialla tai ilman malariaa, jotka käyttävät hapettavia lääkkeitä (primakiini) (2) potilailla, joilla on G6PD-puutos ja malaria, joita ei ole hoidettu ja hoidettu kiniinillä (3) kun potilaita (normaali G6PD), joilla on vaikea malaria, hoidetaan kiniinillä (4), kun malarialle altistuneet ihmiset hoitavat itseään kiniinillä tai vastaavilla aminoalkoholilääkkeillä. Uusia mustavesikuume-olosuhteita on kuitenkin ilmennyt potilailla, joilla on normaali G6PD-taso ja joilla on vakava malaria ja jotka ovat saaneet artesunaattia kiniinin sijaan.

Oksidatiivisen stressin ja vapaan hemin rooli Mustavesikuumeen perusominaisuus on sekä infektoituneiden että infektoimattomien punasolujen massiivinen hemolyysi ja vapaan hemoglobiinin vapautuminen. Vapaa hemi on erittäin sytotoksinen ja tärkeä typpioksidin sieppaaja, joka edistää endoteelivaurioita ja sen ehdotetaan osallistuvan munuaisvaurion ja aivomalarian patogeneesiin. Kun suonensisäisen hemolyysin aste ylittää plasman haptoglobiinin kyvyn sitoa punasoluista vapautuvaa hemoglobiinia, vapaa hemoglobiini suodattuu sitten munuaiskeräsissä ja menee munuaistiehyisiin. Monissa munuaisbiopsioissa hienoja ja karkeita hemoglobiinirakeita on läsnä proksimaalisissa tubuluksissa, kun taas hemoglobiinikipsit ja rakeiset rakeet ovat vallitsevia distaalisissa ja keräystiehyissä potilailla, joilla on mustavesikuume ja intravaskulaarinen hemolyysi. Tämän klassisen teorian tubulaarisen saostumisen aiheuttamasta munuaisvauriosta kyseenalaistavat viimeaikaiset havainnot, joiden mukaan vapaan hemin oksidatiivisten ominaisuuksien kääntäminen voi estää munuaisvaurioita. Läsnä oleva vapaa hemoglobiini on patogeeninen, koska rautahemi voi hapettua ferri-tilaan (FeIII), jolloin hemoglobiinille tulee peroksidaasiaktiivisuutta. Tämän seurauksena hemoglobiini voi pelkistää hydroperoksideja, kuten vetyperoksidia (H2O2) ja lipidihydroperoksideja, jotka muodostavat hemoglobiinin ja globiiniproteiiniradikaalin ferryylitilan (FeIV=O).

Haem Fe(III) proteiini + H2O2 --> hem [Fe(IV)=O] proteiini• + H+ + H2O Ferryl hem ja proteiiniradikaali voivat sitten tuottaa lipidiradikaaleja hapettamalla vapaita ja fosfolipideillä esteröityjä tyydyttymättömiä rasvahappoja. Kalvofosfolipidien arakidoniset sivuketjut ovat erityisen haavoittuvia tälle vapaiden radikaalien välittämälle vauriolle lipidien hapettumisen monimutkaisessa sarjassa, joka johtaa F2-isoprostaanien (F2-IsoPs) ja isofuraanien (IsoF) muodostumiseen. Todisteet viittaavat siihen, että hemolyyttisten häiriöiden ja rabdomyolyysin yhteydessä hemolyyttisten häiriöiden ja rabdomyolyysin yhteydessä syntyvät F2-isoP:t ovat vastuussa hapettumisvaurioista ja verisuonten supistumisesta, joka liittyy munuaisvaurioon.

Parasetamoli ja oksidatiivinen stressi Uusi parasetamolin mekanismi osoitettiin äskettäin, mikä osoitti, että parasetamoli toimii tehokkaana hemoproteiinien katalysoiman lipidiperoksidoinnin estäjänä pelkistämällä ferryyliheemin sen vähemmän myrkylliseen rautapitoiseen tilaan ja sammuttamalla globiiniradikaaleja. Tämä vaikutus tehostuu 14-kertaiseksi happamassa ympäristössä. Hiljattain tehdyssä konseptikokeessa parasetamolin terapeuttisella tasolla osoitettiin vähentävän merkittävästi munuaisten hapettumisvaurioita, parantavan munuaisten toimintaa ja vähentävän munuaisvaurioita estämällä hemoproteiinin katalysoimaa lipidiperoksidaatiota, jota välittää myoglobiinin hemo-osan redox-kierto. rabdomyolyysin aiheuttaman munuaisvaurion rottamallissa.

Perustelut Koska aikuisilla, joilla on hemolyysiin liittyvä vaikea malaria ja mustavesikuume, on kohonneita soluttoman hemoglobiinin pitoisuuksia, vaikeaa asidoosia ja virtsan F2-IsoP:itä, tutkijat olettavat, että tämä parasetamolin uusi estomekanismi voi tarjota munuaissuojan tässä populaatiossa vähentämällä hemoproteiinia. -indusoitu lipidiperoksidaatio. Koska tällä hetkellä ei ole olemassa yksimielisyyttä riittävästä lääketieteellisestä hoidosta mustavesikuumeen, tämän turvallisen ja laajasti käytetyn lääkkeen mahdollinen käyttö olisi erittäin hyödyllistä.

Ehdotetut toiminnot Ehdotettu päätoiminto on satunnaistettu, avoin kontrolloitu parasetamolin tutkimus potilailla, joilla on vaikea falciparum-malaria, jotta voidaan arvioida sen moduloiva vaikutus munuaisten toimintaan ja oksidatiiviseen stressiin.