Paracetamol-effect op oxidatieve stress en nierfunctie bij ernstige malaria

Sterfte bij ernstige malaria blijft ~ 15% ondanks de best beschikbare parasietendodende antimalariatherapie, intraveneus artesunaat. Aanvullende therapieën in combinatie met antiparasitaire geneesmiddelen hebben het potentieel om de resultaten te verbeteren. Momenteel zijn er echter geen bewezen aanvullende therapieën voor de behandeling van ernstige malaria, die het sterftecijfer kunnen verbeteren bij gebruik in combinatie met antiparasitaire geneesmiddelen. Dit onderzoeksvoorstel richt zich op het onderzoeken of paracetamol nierdisfunctie veroorzaakt door vrije hemoglobine-geïnduceerde oxidatieve schade bij ernstige malaria voorkomt.

Blackwater-koortsepidemiologie Al in de 19e eeuw werd Blackwater-koorts, een complicatie van ernstige malaria veroorzaakt door Plasmodium falciparum, erkend als een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, met een gemiddeld sterftecijfer van 25-30%. De etiologie en pathogenese is slecht begrepen, maar wordt gekenmerkt door massale intravasculaire hemolyse en doorgang van zwarte of rode urine, wat kan leiden tot nierinsufficiëntie en overlijden. Deze manifestatie was gekoppeld aan kininetherapie, aangezien het voorkomen ervan bijna verdween tijdens het chloroquine-tijdperk van 1950 tot 1980. Sinds 1990 heeft de heropleving van het aantal gevallen in zowel malariavrije als malariagebieden bij niet-immune en immuunindividuen een hernieuwde belangstelling gewekt voor deze manifestatie van ernstige malaria. De grootste klinische onderzoeken naar malaria rapporteren een incidentie van zwartwaterkoorts van 7% en 4% bij Aziatische volwassen patiënten met ernstige malaria die respectievelijk worden behandeld met artesunaat en kinine, en 4% bij Afrikaanse kinderen die met een van beide geneesmiddelen worden behandeld. De prevalentie van zwartwaterkoorts in Chittagong, Bangladesh werd onlangs in een pilotstudie vastgesteld op 15% met geassocieerd nierfalen en sterftecijfers van respectievelijk 42,9% en 14,2%.

Blackwater-koortspathogenese Hoewel het exacte mechanisme tussen falciparum-malaria en blackwater-koorts onzeker is, zijn er talloze verklaringen gesuggereerd. Het is voorgesteld om in 4 specifieke omstandigheden voor te komen: (1) bij patiënten met G6PD-deficiëntie met of zonder malaria die oxidante geneesmiddelen (primaquine) gebruiken (2) bij patiënten met G6PD-deficiëntie en malaria onbehandeld en behandeld met kinine (3) wanneer patiënten (normale G6PD) met ernstige malaria worden behandeld met kinine (4) wanneer mensen die aan malaria zijn blootgesteld, zelfmedicatie gebruiken met kinine of verwante aminoalcoholmedicijnen. Er zijn echter nieuwe omstandigheden van zwartwaterkoorts ontstaan, die voorkomen bij patiënten met normale G6PD-spiegels met ernstige malaria die artesunaat hebben gekregen in plaats van kinine.

De rol van oxidatieve stress en vrij hemoem Het fundamentele kenmerk van zwartwaterkoorts is de aanwezigheid van massale hemolyse van zowel geïnfecteerde als niet-geïnfecteerde erytrocyten en het vrijkomen van vrij hemoglobine. Het vrije haem is zeer cytotoxisch en een belangrijke wegvanger van stikstofmonoxide, bevordert endotheliale schade en wordt verondersteld betrokken te zijn bij de pathogenese van nierbeschadiging en cerebrale malaria. Wanneer de mate van intravasculaire hemolyse groter is dan het vermogen van plasmahaptoglobine om het hemoglobine dat vrijkomt uit rode bloedcellen te binden, wordt vrij hemoglobine gefilterd door de glomeruli en komt het de niertubuli binnen. In een reeks nierbiopten zijn fijne en grove hemoglobinekorrels aanwezig in de proximale tubuli, terwijl hemoglobineafgietsels en granulaire afgietsels overheersen in de distale en verzameltubuli bij patiënten met zwartwaterkoorts en intravasculaire hemolyse. Deze klassieke theorie van nierbeschadiging door tubulaire precipitatie wordt uitgedaagd door recente bevindingen dat het omkeren van de oxidatieve eigenschappen van vrij haem nierbeschadiging kan voorkomen. Het aanwezige vrije hemoglobine is pathogeen aangezien het ferro-hemoglobine kan worden geoxideerd tot de ferri-toestand (FeIII) en vervolgens peroxidase-activiteit aan het hemoglobine verleent. Bijgevolg kan hemoglobine hydroperoxiden verminderen, zoals waterstofperoxide (H2O2) en lipidehydroperoxiden, die de ferryl-toestand (FeIV=O) van hemoglobine en een globine-eiwitradicaal genereren.

Haem Fe(III) eiwit + H2O2 --> haem [Fe(IV)=O] eiwit• + H+ + H2O Het ferryl haem en eiwitradicaal kunnen dan lipideradicalen genereren door oxidatie van vrije en fosfolipide-veresterde onverzadigde vetzuren. De arachidonzijketens van membraanfosfolipiden zijn bijzonder kwetsbaar voor deze door vrije radicalen gemedieerde schade in de complexe cascade van lipide-oxidatie die leidt tot het genereren van F2-isoprostanen (F2-IsoPs) en isofuranen (IsoFs). Er zijn aanwijzingen dat F2-isoP's die worden gegenereerd door de hemoproteïne-gekatalyseerde oxidatie van lipiden verantwoordelijk zijn voor de oxidatieve schade en vasoconstrictie geassocieerd met nierbeschadiging bij hemolytische aandoeningen en rabdomyolyse.

Paracetamol en oxidatieve stress Onlangs is een nieuw mechanisme van paracetamol aangetoond, waaruit blijkt dat paracetamol werkt als een krachtige remmer van hemoproteïne-gekatalyseerde lipideperoxidatie door ferrylhaem te reduceren tot zijn minder toxische ferri-toestand en globineradicalen uit te doven. Dit effect wordt 14-voudig versterkt in een zuur milieu. In een recent proof-of-concept-onderzoek is aangetoond dat paracetamol op therapeutische niveaus oxidantbeschadiging in de nier aanzienlijk vermindert, de nierfunctie verbetert en nierbeschadiging vermindert door remming van de hemoproteïne-gekatalyseerde lipideperoxidatie, gemedieerd door redox-cycli van de haem-groep van myoglobine, in een rattenmodel van door rabdomyolyse geïnduceerde nierbeschadiging.

Achtergrond Aangezien volwassenen met ernstige malaria en zwartwaterkoorts geassocieerd met hemolyse verhoogde concentraties van celvrij hemoglobine, ernstige acidose en urinaire F2-IsoP's vertonen, veronderstellen de onderzoekers dat dit nieuwe remmende mechanisme van paracetamol nierbescherming kan bieden in deze populatie door het hemoproteïne te verminderen. -geïnduceerde lipideperoxidatie. Aangezien er momenteel geen consensus bestaat over een adequate medische behandeling van zwartwaterkoorts, zou de mogelijke toepassing van dit veilige en veelgebruikte medicijn van groot voordeel zijn.

Voorgestelde activiteiten De belangrijkste voorgestelde activiteit is een gerandomiseerde open-label gecontroleerde studie van paracetamol bij patiënten met ernstige falciparum-malaria om het modulerende effect ervan op de nierfunctie en oxidatieve stress te beoordelen.