Effet du paracétamol sur le stress oxydatif et la fonction rénale dans le paludisme grave

La mortalité dans le paludisme grave reste à environ 15 % malgré le meilleur traitement antipaludique parasiticide disponible, l'artésunate par voie intraveineuse. Les thérapies complémentaires en association avec des médicaments antiparasitaires ont le potentiel d'améliorer les résultats. Cependant, il n'existe actuellement aucun traitement d'appoint éprouvé pour le traitement du paludisme grave, qui peut améliorer la létalité lorsqu'il est utilisé en association avec des médicaments antiparasitaires. Cette proposition de recherche vise à explorer si le paracétamol prévient le dysfonctionnement rénal causé par les dommages oxydatifs induits par l'hémoglobine libre dans le paludisme grave.

Épidémiologie de la fièvre noire Dès les années 1800, la fièvre noire compliquant le paludisme grave causée par Plasmodium falciparum était reconnue comme une cause importante de morbidité et de mortalité, avec un taux de mortalité moyen de 25 à 30 %. L'étiologie et la pathogénie sont mal connues mais elles se caractérisent par une hémolyse intravasculaire massive et le passage d'urines noires ou rouges, pouvant entraîner une insuffisance rénale et la mort. Cette manifestation était liée à la quinine thérapeutique puisque sa survenue a quasiment disparu à l'ère de la chloroquine de 1950 à 1980. Depuis 1990, la recrudescence du nombre de cas constatés dans les zones indemnes et impaludées chez les individus non immuns et immuns a suscité un regain d'intérêt pour cette manifestation du paludisme grave. Les plus grands essais cliniques sur le paludisme font état d'incidences de fièvre des eaux noires de 7 % et 4 % chez les patients adultes asiatiques atteints de paludisme grave traités par l'artésunate et la quinine, respectivement, et de 4 % chez les enfants africains traités avec l'un ou l'autre médicament. La prévalence de la fièvre des eaux noires à Chittagong, au Bangladesh, a été récemment déterminée dans une étude pilote comme étant de 15 %, avec des taux d'insuffisance rénale et de mortalité associés de 42,9 % et 14,2 % respectivement.

Pathogenèse de la fièvre noire Bien que le mécanisme exact reliant le paludisme à falciparum et la fièvre noire soit incertain, de nombreuses explications ont été suggérées. Il a été proposé de se produire dans 4 circonstances spécifiques : (1) en cas de déficit en G6PD avec ou sans paludisme prenant des médicaments oxydants (primaquine) (2) en cas de déficit en G6PD et de paludisme non traité et traité par quinine (3) lorsque les patients (G6PD normal) atteints de paludisme grave sont traités par la quinine (4) lorsque les personnes exposées au paludisme s'auto-médicamentent avec de la quinine ou des amino-alcools apparentés. Cependant, de nouvelles circonstances de fièvre des eaux noires sont apparues, survenant chez des patients avec des niveaux normaux de G6PD atteints de paludisme grave qui ont reçu de l'artésunate plutôt que de la quinine.

Rôle du stress oxydatif et de l'hème libre La caractéristique fondamentale de la fièvre noire est la présence d'une hémolyse massive des érythrocytes infectés et non infectés et la libération d'hémoglobine libre. L'hème libre est hautement cytotoxique et un important piégeur d'oxyde nitrique, favorisant les dommages endothéliaux et il est proposé d'être impliqué dans la pathogenèse des lésions rénales et du paludisme cérébral. Lorsque le degré d'hémolyse intravasculaire dépasse la capacité de l'haptoglobine plasmatique à se lier à l'hémoglobine libérée des globules rouges, l'hémoglobine libre est alors filtrée par les glomérules et pénètre dans les tubules rénaux. Dans une série de biopsies rénales, des granules d'hémoglobine fines et grossières sont présentes dans les tubules proximaux, tandis que les cylindres d'hémoglobine et les cylindres granulaires prédominent dans les tubules distaux et collecteurs chez les patients atteints de fièvre biliaire noire et d'hémolyse intravasculaire. Cette théorie classique des dommages rénaux par précipitation tubulaire est remise en question par des découvertes récentes sur l'inversion des propriétés oxydatives de l'hème libre pouvant prévenir les dommages rénaux. L'hémoglobine libre présente est pathogène car l'hème ferreux peut être oxydé à l'état ferrique (FeIII) conférant ensuite une activité peroxydase à l'hémoglobine. Par conséquent, l'hémoglobine peut réduire les hydroperoxydes, tels que le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et les hydroperoxydes lipidiques, qui génèrent l'état de ferryl (FeIV=O) de l'hémoglobine et un radical protéique de la globine.

Protéine hém Fe(III) + H2O2 --> protéine hém [Fe(IV)=O]• + H+ + H2O Le radical ferryl hème et protéine peut alors générer des radicaux lipidiques par oxydation des acides gras insaturés libres et estérifiés par les phospholipides. Les chaînes latérales arachidoniques des phospholipides membranaires sont particulièrement vulnérables à ces dommages médiés par les radicaux libres dans la cascade complexe d'oxydation des lipides conduisant à la génération de F2-isoprostanes (F2-IsoPs) et d'isofuranes (IsoFs). Les preuves suggèrent que les F2-isoP générés par l'oxydation des lipides catalysée par les hémoprotéines sont responsables des dommages oxydatifs et de la vasoconstriction associés aux lésions rénales dans le cadre des troubles hémolytiques et de la rhabdomyolyse.

Paracétamol et stress oxydatif Un nouveau mécanisme du paracétamol a été récemment démontré, montrant que le paracétamol agit comme un puissant inhibiteur de la peroxydation lipidique catalysée par les hémoprotéines en réduisant l'hème de ferryl à son état ferrique moins toxique et en éteignant les radicaux de globine. Cet effet est multiplié par 14 en milieu acide. Dans un récent essai de preuve de concept, il a été démontré que le paracétamol à des niveaux thérapeutiques diminue de manière significative les lésions oxydantes dans le rein, améliore la fonction rénale et réduit les lésions rénales en inhibant la peroxydation lipidique catalysée par les hémoprotéines, médiée par le cycle redox de la fraction hém de la myoglobine, dans un modèle de rat de lésion rénale induite par la rhabdomyolyse.

Justification Étant donné que les adultes atteints de paludisme grave et de fièvre hémorragique associée à une hémolyse présentent des concentrations accrues d'hémoglobine acellulaire, une acidose grave et des F2-IsoP urinaires, les chercheurs émettent l'hypothèse que ce nouveau mécanisme inhibiteur du paracétamol pourrait fournir une protection rénale dans cette population en réduisant l'hémoprotéine -peroxydation lipidique induite. Comme il n'existe actuellement aucun consensus concernant le traitement médical adéquat de la fièvre biliaire noire, l'application potentielle de ce médicament sûr et largement utilisé serait très bénéfique.

Activités proposées L'activité principale proposée est une étude contrôlée randomisée en ouvert du paracétamol chez des patients atteints de paludisme grave à falciparum afin d'évaluer son effet modulateur sur la fonction rénale et le stress oxydatif.