Efeito do Paracetamol no Estresse Oxidativo e na Função Renal na Malária Grave

A mortalidade na malária grave permanece ~15%, apesar da melhor terapia antimalárica parasiticida disponível, o artesunato intravenoso. Terapias adjuvantes em combinação com drogas antiparasitárias têm o potencial de melhorar os resultados. No entanto, atualmente não existem terapias adjuvantes comprovadas para o tratamento da malária grave, que podem melhorar a letalidade quando usadas em combinação com medicamentos antiparasitários. Esta proposta de pesquisa se concentra em explorar se o paracetamol previne a disfunção renal causada pelo dano oxidativo induzido pela hemoglobina livre na malária grave.

Epidemiologia da febre da água negra Já em 1800, a febre da água preta complicando a malária grave causada por Plasmodium falciparum foi reconhecida como uma importante causa de morbidade e mortalidade, com uma taxa de mortalidade média de 25-30%. A etiologia e a patogênese são mal compreendidas, mas é caracterizada por hemólise intravascular maciça e passagem de urina preta ou vermelha, que pode levar a insuficiência renal e morte. Essa manifestação foi ligada à terapia com quinino, pois sua ocorrência quase desapareceu durante a era da cloroquina de 1950 a 1980. Desde 1990, o ressurgimento do número de casos observados em áreas livres de malária e malária em indivíduos imunes e não imunes gerou um interesse renovado nessa manifestação de malária grave. Os maiores ensaios clínicos de malária relatam incidências de febre negra de 7% e 4% em pacientes adultos asiáticos com malária grave tratados com artesunato e quinino, respectivamente, e 4% em crianças africanas tratadas com qualquer uma das drogas. A prevalência da febre da água negra em Chittagong, Bangladesh foi recentemente determinada em um estudo piloto em 15% com insuficiência renal associada e taxas de mortalidade de 42,9% e 14,2%, respectivamente.

Patogênese da febre da água negra Embora o mecanismo exato que liga a malária falciparum à febre da água preta seja incerto, várias explicações foram sugeridas. Foi proposto ocorrer em 4 circunstâncias específicas: (1) no caso de pacientes com deficiência de G6PD com ou sem malária que tomam medicamentos oxidantes (primaquina) (2) no caso de pacientes com deficiência de G6PD e malária não tratados e tratados com quinina (3) quando os pacientes (G6PD normal) com malária grave são tratados com quinino (4) quando as pessoas expostas à malária se automedicam com quinino ou drogas à base de álcool relacionadas. No entanto, surgiram novas circunstâncias de febre da água negra, ocorrendo em pacientes com níveis normais de G6PD com malária grave que receberam artesunato em vez de quinino.

Papel do estresse oxidativo e do heme livre A característica fundamental da febre da água negra é a presença de hemólise maciça de eritrócitos infectados e não infectados e liberação de hemoglobina livre. O heme livre é altamente citotóxico e um importante necrófago de óxido nítrico, promovendo dano endotelial e é proposto estar envolvido na patogênese da lesão renal e da malária cerebral. Quando o grau de hemólise intravascular excede a capacidade da haptoglobina plasmática de se ligar à hemoglobina liberada pelos glóbulos vermelhos, a hemoglobina livre é então filtrada pelos glomérulos e entra nos túbulos renais. Em uma série de biópsias renais, grânulos finos e grossos de hemoglobina estão presentes nos túbulos proximais, enquanto cilindros de hemoglobina e cilindros granulares predominam nos túbulos distais e coletores em pacientes com febre da água negra e hemólise intravascular. Essa teoria clássica de lesão renal por precipitação tubular é desafiada por descobertas recentes de que a reversão das propriedades oxidativas do heme livre pode prevenir danos renais. A hemoglobina livre presente é patogênica, pois o heme ferroso pode ser oxidado para o estado férrico (FeIII), conferindo subsequentemente atividade de peroxidase à hemoglobina. Consequentemente, a hemoglobina pode reduzir os hidroperóxidos, como o peróxido de hidrogênio (H2O2) e os hidroperóxidos lipídicos, que geram o estado ferril (FeIV=O) da hemoglobina e um radical da proteína globina.

Proteína Haem Fe(III) + H2O2 --> proteína haem [Fe(IV)=O] • + H+ + H2O O heme ferferal e o radical proteico podem então gerar radicais lipídicos pela oxidação de ácidos graxos insaturados livres e esterificados por fosfolipídeos. As cadeias laterais araquidônicas dos fosfolipídios da membrana são particularmente vulneráveis ​​a esse dano mediado por radicais livres na complexa cascata de oxidação lipídica que leva à geração de F2-isoprostanos (F2-IsoPs) e isofuranos (IsoFs). Evidências sugerem que F2-isoPs gerados pela oxidação de lipídios catalisada por hemoproteínas são responsáveis ​​pelo dano oxidativo e vasoconstrição associados à lesão renal no cenário de distúrbios hemolíticos e rabdomiólise.

Paracetamol e estresse oxidativo Um novo mecanismo do paracetamol foi recentemente demonstrado, mostrando que o paracetamol atua como um potente inibidor da peroxidação lipídica catalisada por hemoproteínas, reduzindo o heme ferrílico ao seu estado férrico menos tóxico e extinguindo os radicais da globina. Este efeito é aumentado 14 vezes em um meio ácido. Em um recente teste de prova de conceito, o paracetamol em níveis terapêuticos demonstrou diminuir significativamente a lesão oxidativa no rim, melhorar a função renal e reduzir o dano renal por inibir a peroxidação lipídica catalisada por hemoproteínas, mediada pelo ciclo redox da porção heme da mioglobina, em um modelo de rato de lesão renal induzida por rabdomiólise.

Justificativa Uma vez que os adultos com malária grave e febre da água preta associada à hemólise demonstram concentrações aumentadas de hemoglobina livre de células, acidose grave e F2-IsoPs urinários, os investigadores levantam a hipótese de que este novo mecanismo inibitório do paracetamol pode fornecer proteção renal nesta população, reduzindo a hemoproteína peroxidação lipídica induzida. Como atualmente não existe consenso sobre o tratamento médico adequado para a febre da água preta, a potencial aplicação desse medicamento seguro e amplamente utilizado seria de grande benefício.

Atividades propostas A principal atividade proposta é um estudo randomizado aberto controlado de paracetamol em pacientes com malária falciparum grave para avaliar seu efeito modulador na função renal e estresse oxidativo.