A paracetamol hatása az oxidatív stresszre és a vesefunkcióra súlyos maláriában

A súlyos malária mortalitása továbbra is ~15% a legjobb elérhető parazitaellenes malária terápia, az intravénás artesunát ellenére. A kiegészítő terápiák parazitaellenes gyógyszerekkel kombinálva javíthatják az eredményeket. Jelenleg azonban nem állnak rendelkezésre olyan bizonyított kiegészítő terápiák a súlyos malária kezelésére, amelyek parazitaellenes gyógyszerekkel kombinálva javíthatják az esetek halálozását. Ez a kutatási javaslat annak feltárására összpontosít, hogy a paracetamol megakadályozza-e a szabad hemoglobin által kiváltott oxidatív károsodások által okozott veseműködési zavarokat súlyos maláriában.

A feketevízi láz epidemiológiája Már az 1800-as években a Plasmodium falciparum által okozott súlyos maláriát szövődő feketevízi lázat a morbiditás és mortalitás fontos okának tartották, 25-30%-os átlagos halálozási arány mellett. Az etiológia és a patogenezis kevéssé ismert, de masszív intravaszkuláris hemolízis és fekete vagy vörös vizelet ürítése jellemzi, ami vesekárosodáshoz és halálhoz vezethet. Ez a megnyilvánulás a kininterápiához kapcsolódott, mivel az 1950-től 1980-ig tartó klorokin-korszakban szinte teljesen eltűnt. 1990 óta a maláriamentes és maláriás területeken észlelt esetek számának újjáéledése nem immunis és immunis egyéneknél újból érdeklődést váltott ki a súlyos malária e megnyilvánulása iránt. A legnagyobb maláriás klinikai vizsgálatok szerint a feketevízi láz incidenciája 7%-os, illetve 4%-os súlyos maláriában szenvedő ázsiai felnőtt betegeknél, akiket arteszunáttal, illetve kininnel kezeltek, illetve 4%-át a bármelyik gyógyszerrel kezelt afrikai gyermekeknél. A bangladesi Chittagongban a feketevízi láz prevalenciáját a közelmúltban egy kísérleti tanulmányban 15%-ban határozták meg, amelyhez a veseelégtelenség és a halálozási arány 42,9%, illetve 14,2% volt.

A feketevízi láz patogenezise Bár a falciparum malária és a feketevízi láz közötti kapcsolat pontos mechanizmusa bizonytalan, számos magyarázatot javasoltak. Négy konkrét körülmény esetén fordulhat elő: (1) G6PD-hiányban szenvedő, maláriával vagy anélkül szenvedő betegeknél, akik oxidáló szereket (primakin) szednek (2) G6PD-hiányos és maláriás betegeknél, akiket nem kezeltek és kininnel kezeltek (3) amikor a súlyos maláriában szenvedő betegeket (normál G6PD) kininnel kezelik (4), amikor a maláriának kitett emberek kininnel vagy rokon amino-alkohol gyógyszerekkel öngyógyulnak. A feketevízi láz új körülményei azonban megjelentek, olyan súlyos maláriában szenvedő, normál G6PD-szintű betegeknél fordultak elő, akik kinint helyett artesunátot kaptak.

Az oxidatív stressz és a szabad hem szerepe A feketevízi láz alapvető jellemzője a fertőzött és nem fertőzött vörösvértestek masszív hemolízise és a szabad hemoglobin felszabadulása. A szabad hem erősen citotoxikus, és a nitrogén-monoxid fontos megkötője, elősegíti az endothel károsodását, és feltételezhető, hogy részt vesz a vesekárosodás és az agyi malária patogenezisében. Ha az intravaszkuláris hemolízis mértéke meghaladja a plazma haptoglobin kapacitását a vörösvértestekből felszabaduló hemoglobin megkötésére, a szabad hemoglobint a glomerulusok kiszűrik, és bejutnak a vesetubulusokba. Egy sor vesebiopsziában finom és durva hemoglobingranulátumok vannak jelen a proximális tubulusokban, míg a distalis és a gyűjtőtubulusokban a hemoglobin és a szemcsés gipsz dominál feketevízi lázban és intravascularis hemolízisben szenvedő betegeknél. A tubuláris precipitáció által okozott vesekárosodásnak ezt a klasszikus elméletét megkérdőjelezik azok a közelmúltbeli felfedezések, amelyek szerint a szabad hem oxidatív tulajdonságainak megfordítása megelőzheti a vesekárosodást. A jelenlévő szabad hemoglobin patogén, mivel a vas(II) hem ferri állapotba (FeIII) oxidálódhat, és ezt követően peroxidáz aktivitást biztosít a hemoglobinnak. Következésképpen a hemoglobin képes redukálni a hidroperoxidokat, például a hidrogén-peroxidot (H2O2) és a lipid-hidroperoxidokat, amelyek a hemoglobin és egy globin fehérje gyök ferryl állapotát (FeIV=O) generálják.

Haem Fe(III) protein + H2O2 --> hem [Fe(IV)=O] protein• + H+ + H2O A ferryl hem és protein gyök ezután lipidgyököket generálhat a szabad és foszfolipidekkel észterezett telítetlen zsírsavak oxidációjával. A membránfoszfolipidek arachidonos oldalláncai különösen érzékenyek erre a szabad gyökök által közvetített károsodásra a lipidoxidáció komplex kaszkádjában, amely F2-izoprosztánok (F2-IsoPs) és izofuránok (IsoF) képződéséhez vezet. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a lipidek hemoprotein által katalizált oxidációja által generált F2-izoP-k felelősek a hemolitikus rendellenességek és a rhabdomyolysis hátterében a vesekárosodáshoz kapcsolódó oxidatív károsodásért és érszűkületért.

A paracetamol és az oxidatív stressz A paracetamol új mechanizmusát a közelmúltban demonstrálták, amely kimutatta, hogy a paracetamol a hemoprotein által katalizált lipidperoxidáció erős inhibitoraként hat azáltal, hogy a ferryl hemet kevésbé toxikus vas(III) állapotba redukálja, és kioltja a globin gyököket. Ez a hatás 14-szeresére fokozódik savas környezetben. Egy nemrégiben bebizonyított koncepciókísérletben a paracetamolról kimutatták, hogy terápiás szinten jelentősen csökkenti a vese oxidatív károsodását, javítja a veseműködést és csökkenti a vesekárosodást azáltal, hogy gátolja a hemoprotein által katalizált lipidperoxidációt, amelyet a mioglobin hemocsoportjának redox ciklusa közvetít. rhabdomyolysis által kiváltott vesekárosodás patkánymodelljében.

Indoklás Mivel a hemolízissel összefüggő súlyos maláriában és feketevízi lázban szenvedő felnőttek sejtmentes hemoglobinszintjének növekedését, súlyos acidózist és vizelet F2-IsoP-t mutatnak, a kutatók azt feltételezik, hogy a paracetamolnak ez az új gátló mechanizmusa a hemoprotein csökkentésével vesevédelmet nyújthat ebben a populációban. -indukált lipidperoxidáció. Mivel jelenleg nincs konszenzus a feketevízi láz megfelelő orvosi kezelésével kapcsolatban, ennek a biztonságos és széles körben használt gyógyszernek a lehetséges alkalmazása nagy előnyökkel járna.

Javasolt tevékenységek A javasolt fő tevékenység a paracetamol randomizált, nyílt, kontrollált vizsgálata súlyos falciparum-maláriában szenvedő betegeken, hogy felmérjék a vesefunkcióra és az oxidatív stresszre gyakorolt ​​moduláló hatását.