심한 말라리아에서 산화 스트레스와 신장 기능에 대한 Paracetamol 효과

중증 말라리아의 사망률은 가장 이용 가능한 구충 항말라리아 요법인 정맥 아르테수네이트에도 불구하고 ~15%로 유지됩니다. 구충제와 병용하는 보조 요법은 결과를 개선할 가능성이 있습니다. 그러나 현재 중증 말라리아 치료를 위한 입증된 보조 요법이 없으며, 구충제와 병용할 경우 치명률을 개선할 수 있습니다. 이 연구 제안은 파라세타몰이 중증 말라리아에서 유리 헤모글로빈 유도 산화 손상으로 인한 신장 기능 장애를 예방하는지 탐구하는 데 중점을 둡니다.

흑수열 역학 일찍이 1800년대에 Plasmodium falciparum에 의해 발생하는 중증 말라리아를 합병증으로 하는 흑수열은 이환율과 사망률의 중요한 원인으로 인식되었으며 평균 사망률은 25-30%였습니다. 병인과 발병기전은 잘 알려져 있지 않지만 다량의 혈관내 용혈과 검은색 또는 붉은색 소변이 배출되는 것이 특징이며, 이로 인해 신장 손상 및 사망에 이를 수 있습니다. 이 증상은 1950년부터 1980년까지 클로로퀸 시대에 발생이 거의 사라졌기 때문에 퀴닌 요법과 관련이 있습니다. 1990년 이후, 면역이 없는 개인과 면역이 있는 개인의 말라리아가 없는 지역과 말라리아에 걸린 지역 모두에서 언급된 사례 수가 다시 급증함에 따라 이 중증 말라리아의 징후에 대한 새로운 관심이 생겼습니다. 가장 규모가 큰 말라리아 임상 시험에서는 아르테수네이트와 퀴닌으로 치료한 중증 말라리아 환자의 아시아 성인 환자에서 흑수열 발생률이 각각 7%와 4%, 두 약물로 치료한 아프리카 어린이의 경우 4%로 보고되었습니다. 방글라데시 치타공의 흑수열 유병률은 최근 파일럿 연구에서 15%로 확인되었으며 관련 신부전 및 사망률은 각각 42.9% 및 14.2%였습니다.

흑수열 병인 열대열 말라리아와 흑수열을 연결하는 정확한 기전은 불확실하지만 수많은 설명이 제안되었습니다. 4가지 특정 상황에서 발생하는 것으로 제안되었습니다. (1) 산화제(프리마퀸)를 복용하는 말라리아 유무에 관계없이 G6PD 결핍 환자의 경우 (2) G6PD 결핍 및 말라리아를 치료하지 않고 퀴닌으로 치료한 환자의 경우(3) 중증 말라리아 환자(정상 G6PD)를 퀴닌으로 치료할 때(4) 말라리아에 노출된 사람이 퀴닌 또는 관련 아미노 알코올 약물로 자가 치료할 때. 그러나 퀴닌보다 아르테수네이트를 투여받은 중증 말라리아 환자에서 G6PD 수치가 정상인 환자에서 발생하는 흑수열의 새로운 상황이 등장했습니다.

산화 스트레스와 자유혈의 역할 흑수열의 근본적인 특징은 감염된 적혈구와 감염되지 않은 적혈구의 대량 용혈과 유리 헤모글로빈의 방출입니다. 자유 헴은 세포 독성이 강하고 내피 손상을 촉진하는 산화질소의 중요한 제거제이며 신장 손상 및 대뇌 말라리아의 병인에 관여하는 것으로 제안됩니다. 혈관 내 용혈 정도가 혈장 합토글로빈이 적혈구에서 방출된 헤모글로빈과 결합할 수 있는 능력을 초과하면 유리 헤모글로빈이 사구체에 의해 여과되어 세뇨관으로 들어갑니다. 일련의 신장 생검에서 미세 및 조대 헤모글로빈 과립이 근위 세뇨관에 존재하는 반면, 헤모글로빈 원주 및 과립 원주는 흑수열 및 혈관내 용혈 환자의 원위 및 수집 세뇨관에서 우세합니다. 세뇨관 강수에 의한 신장 손상에 대한 이 고전적인 이론은 자유 헴의 산화 특성을 역전시켜 신장 손상을 예방할 수 있다는 최근 발견에 의해 도전을 받습니다. 존재하는 유리 헤모글로빈은 철 헤모글로빈이 헤모글로빈에 과산화효소 활성을 부여하는 제2철 상태(FeIII)로 산화될 수 있기 때문에 병원성입니다. 결과적으로 헤모글로빈은 헤모글로빈과 글로빈 단백질 라디칼의 페릴 상태(FeIV=O)를 생성하는 과산화수소(H2O2) 및 지질 하이드로퍼옥사이드와 같은 하이드로퍼옥사이드를 환원시킬 수 있습니다.

Haem Fe(III) protein + H2O2 --> haem [Fe(IV)=O] protein• + H+ + H2O ferl haem과 단백질 라디칼은 유리 및 인지질 에스테르화 불포화 지방산의 산화에 의해 지질 라디칼을 생성할 수 있습니다. 막 인지질의 아라키돈성 측쇄는 F2-이소프로스탄(F2-IsoPs) 및 이소푸란(IsoFs)의 생성으로 이어지는 복잡한 지질 산화 캐스케이드에서 이러한 자유 라디칼 매개 손상에 특히 취약합니다. 증거는 지질의 헤모단백질-촉매 산화에 의해 생성된 F2-isoPs가 용혈성 질환 및 횡문근융해증의 설정에서 신장 손상과 관련된 산화적 손상 및 혈관수축의 원인이 된다는 것을 시사합니다.

파라세타몰과 산화 스트레스 최근에 파라세타몰의 새로운 메커니즘이 입증되었는데, 이는 파라세타몰이 페릴헴을 독성이 덜한 철 상태로 환원시키고 글로빈 라디칼을 소멸시킴으로써 헤모단백질-촉매 지질 과산화의 강력한 억제제 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 이 효과는 산성 환경에서 14배 향상됩니다. 최근 개념 증명 시험에서 치료 수준의 파라세타몰은 미오글로빈의 헴 모이어티의 산화환원 순환에 의해 매개되는 헤모단백질 촉매 지질 과산화를 억제함으로써 신장의 산화제 손상을 상당히 감소시키고 신장 기능을 개선하며 신장 손상을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 횡문근 융해증으로 인한 신장 손상의 쥐 모델에서.

이론적 근거 중증 말라리아 및 용혈과 관련된 흑수열이 있는 성인은 무세포 헤모글로빈, 중증 산증 및 소변 F2-IsoPs의 농도 증가를 보여주기 때문에 연구자들은 파라세타몰의 이 새로운 억제 메커니즘이 혈단백질을 감소시켜 이 인구에서 신장 보호를 제공할 수 있다고 가정합니다. -유도 지질 과산화. 현재 흑수열에 대한 적절한 의학적 치료에 관한 합의가 없기 때문에 이 안전하고 광범위하게 사용되는 약물의 잠재적 적용은 큰 이점이 될 것입니다.

제안된 활동 제안된 주요 활동은 신장 기능 및 산화 스트레스에 대한 파라세타몰의 조절 효과를 평가하기 위해 중증 열대열 말라리아 환자의 파라세타몰에 대한 무작위 공개 라벨 제어 연구입니다.