Paracetamol effekt på oksidativt stress og nyrefunksjon ved alvorlig malaria

Dødeligheten ved alvorlig malaria forblir ~15 % til tross for den beste tilgjengelige parasittdrepende antimalariabehandlingen, intravenøs artesunat. Tilleggsbehandlinger i kombinasjon med antiparasittiske legemidler har potensial til å forbedre resultatene. Imidlertid er det for øyeblikket ingen påviste tilleggsterapier for behandling av alvorlig malaria, noe som kan forbedre dødsfall når det brukes i kombinasjon med antiparasittiske legemidler. Dette forskningsforslaget fokuserer på å utforske om paracetamol forhindrer nyredysfunksjon forårsaket av fri hemoglobinindusert oksidativ skade ved alvorlig malaria.

Svartvannsfeberepidemiologi Så tidlig som på 1800-tallet ble svartvannsfeber som komplisert alvorlig malaria forårsaket av Plasmodium falciparum anerkjent som en viktig årsak til sykelighet og dødelighet, med en gjennomsnittlig dødelighet på 25-30 %. Etiologien og patogenesen er dårlig forstått, men den er preget av massiv intravaskulær hemolyse og passasje av svart eller rød urin, som kan føre til nedsatt nyrefunksjon og død. Denne manifestasjonen var knyttet til kininterapi ettersom dens forekomst nesten forsvant under klorokintiden fra 1950 til 1980. Siden 1990 har gjenoppblomstringen i antall tilfeller registrert i både malariafrie og malariske områder hos ikke-immune og immune individer skapt fornyet interesse for denne manifestasjonen av alvorlig malaria. De største kliniske malariastudiene rapporterer forekomster av svartvannsfeber på 7 % og 4 % hos asiatiske voksne pasienter med alvorlig malaria behandlet med henholdsvis artesunat og kinin, og 4 % hos afrikanske barn behandlet med begge legemidlene. Prevalensen av svartvannsfeber i Chittagong, Bangladesh ble nylig i en pilotstudie fastslått til å være 15 % med tilhørende nyresvikt og dødelighet på henholdsvis 42,9 % og 14,2 %.

Patogenese av svartvannsfeber Selv om den nøyaktige mekanismen som forbinder falciparum malaria og svartvannsfeber er usikker, har det blitt foreslått en rekke forklaringer. Det er foreslått å oppstå under 4 spesifikke omstendigheter: (1) i tilfelle pasienter med G6PD-mangel med eller uten malaria som tar oksiderende legemidler (primakin) (2) i tilfelle pasienter med G6PD-mangel og malaria ubehandlet og behandlet med kinin (3) når pasienter (normal G6PD) med alvorlig malaria behandles med kinin (4) når personer som er eksponert for malaria selvmedisinerer med kinin eller relaterte aminoalkoholmedisiner. Imidlertid har nye omstendigheter med svartvannsfeber dukket opp, som forekommer hos pasienter med normale G6PD-nivåer med alvorlig malaria som har fått artesunate i stedet for kinin.

Rollen til oksidativt stress og fritt hem Den grunnleggende egenskapen til svartvannsfeber er tilstedeværelsen av massiv hemolyse av både infiserte og uinfiserte erytrocytter og frigjøring av fritt hemoglobin. Det frie hemmet er svært cytotoksisk, og en viktig renser for nitrogenoksid, som fremmer endotelskade og foreslås å være involvert i patogenesen av nyreskade og cerebral malaria. Når graden av intravaskulær hemolyse overskrider plasmahaptoglobins kapasitet til å binde hemoglobinet som frigjøres fra røde blodceller, filtreres fritt hemoglobin deretter av glomeruli og går inn i nyretubuli. I en serie nyrebiopsier er fine og grove hemoglobingranulat tilstede i de proksimale tubuli, mens hemoglobin- og granulære avstøpninger dominerer i distale og samlende tubuli hos pasienter med svartvannsfeber og intravaskulær hemolyse. Denne klassiske teorien om nyreskade ved tubulær utfelling utfordres av nyere funn om reversering av oksidative egenskaper til fri hem kan forhindre nyreskade. Det frie hemoglobinet som er tilstede er patogent ettersom jernholdig hem kan oksideres til jernholdig tilstand (FeIII), og deretter gi peroksidaseaktivitet til hemoglobinet. Følgelig kan hemoglobinet redusere hydroperoksider, slik som hydrogenperoksid (H2O2) og lipidhydroperoksider, som genererer ferryltilstanden (FeIV=O) til hemoglobin og et globinproteinradikal.

Haem Fe(III) protein + H2O2 --> hem [Fe(IV)=O] protein• + H+ + H2O Ferrylhemet og proteinradikalet kan da generere lipidradikaler ved oksidasjon av frie og fosfolipidforestrede umettede fettsyrer. De arakidoniske sidekjedene til membranfosfolipider er spesielt sårbare for denne frie radikal-medierte skaden i den komplekse kaskaden av lipidoksidasjon som fører til generering av F2-isoprostaner (F2-IsoPs) og isofuraner (IsoFs). Bevis tyder på at F2-isoPs generert av hemoprotein-katalysert oksidasjon av lipider er ansvarlige for oksidativ skade og vasokonstriksjon assosiert med nyreskade i sammenheng med hemolytiske lidelser og rabdomyolyse.

Paracetamol og oksidativt stress En ny mekanisme for paracetamol ble nylig demonstrert, som viser at paracetamol virker som en potent hemmer av hemoprotein-katalysert lipidperoksidasjon ved å redusere ferrylhem til sin mindre giftige jernholdige tilstand og slukke globinradikaler. Denne effekten forsterkes 14 ganger i et surt miljø. I en nylig proof of concept-forsøk ble paracetamol på terapeutiske nivåer vist å redusere oksidantskade i nyrene betydelig, forbedre nyrefunksjonen og redusere nyreskade ved å hemme den hemoprotein-katalyserte lipidperoksidasjonen, mediert av redokssyklus av myoglobinets hemdel, i en rottemodell av rabdomyolyse-indusert nyreskade.

Begrunnelse Siden voksne med alvorlig malaria og svartvannsfeber assosiert med hemolyse viser økte konsentrasjoner av cellefritt hemoglobin, alvorlig acidose og urin F2-IsoPs, antar etterforskerne at denne nye hemmende mekanismen til paracetamol kan gi nyrebeskyttelse i denne populasjonen ved å redusere hemoproteinet. -indusert lipidperoksidasjon. Siden det foreløpig ikke eksisterer enighet om adekvat medisinsk behandling for svartvannsfeber, vil den potensielle bruken av dette trygge og mye brukte stoffet være til stor fordel.

Foreslåtte aktiviteter Hovedaktiviteten som foreslås er en randomisert åpen kontrollert studie av paracetamol hos pasienter med alvorlig falciparum malaria for å vurdere dens modulerende effekt på nyrefunksjon og oksidativt stress.