Paracetamol effekt på oxidativ stress och njurfunktion vid svår malaria

Dödligheten i svår malaria förblir ~15% trots den bästa tillgängliga parasiticida antimalariabehandlingen, intravenöst artesunat. Tilläggsterapier i kombination med antiparasitiska läkemedel har potential att förbättra resultaten. Men för närvarande finns det inga beprövade tilläggsterapier för behandling av svår malaria, vilket kan förbättra dödsfall när de används i kombination med antiparasitiska läkemedel. Detta forskningsförslag fokuserar på att undersöka om paracetamol förhindrar njurdysfunktion orsakad av fri hemoglobininducerad oxidativ skada vid svår malaria.

Svartvattensfeberepidemiologi Redan på 1800-talet erkändes svartvattenfeber som komplicerade svår malaria orsakad av Plasmodium falciparum som en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet, med en genomsnittlig dödlighet på 25-30 %. Etiologin och patogenesen är dåligt förstådd men den kännetecknas av massiv intravaskulär hemolys och passage av svart eller röd urin, vilket kan leda till nedsatt njurfunktion och död. Denna manifestation var kopplad till kininterapi eftersom dess förekomst nästan försvann under klorokineran från 1950 till 1980. Sedan 1990 har återuppgången i antalet fall som noterats i både malariafria och malariska områden hos icke-immuna och immuna individer skapat förnyat intresse för denna manifestation av svår malaria. De största kliniska försöken med malaria rapporterar incidenser av svartvattenfeber på 7 % och 4 % hos asiatiska vuxna patienter med svår malaria som behandlats med artesunat respektive kinin och 4 % hos afrikanska barn som behandlats med båda läkemedlen. Prevalensen av svartvattenfeber i Chittagong, Bangladesh, fastställdes nyligen i en pilotstudie till 15 % med tillhörande njursvikt och dödlighet på 42,9 % respektive 14,2 %.

Patogenes för svartvattenfeber Även om den exakta mekanismen som förbinder falciparummalaria och svartvattenfeber är osäker, har många förklaringar föreslagits. Det har föreslagits att inträffa under fyra specifika omständigheter: (1) i fall patienter med G6PD-brist med eller utan malaria som tar oxiderande läkemedel (primakin) (2) i fall patienter med G6PD-brist och malaria obehandlade och behandlade med kinin (3) när patienter (normal G6PD) med svår malaria behandlas med kinin (4) när personer som exponeras för malaria självmedicinerar med kinin eller relaterade aminoalkoholdroger. Men nya omständigheter med svartvattenfeber har uppstått, som inträffar hos patienter med normala G6PD-nivåer med svår malaria som har fått artesunate snarare än kinin.

Roll av oxidativ stress och fritt hem Det grundläggande kännetecknet för svartvattenfeber är förekomsten av massiv hemolys av både infekterade och oinfekterade erytrocyter och frisättning av fritt hemoglobin. Det fria hemmet är mycket cytotoxiskt och en viktig renare av kväveoxid, som främjar endotelskada och föreslås vara involverad i patogenesen av njurskada och cerebral malaria. När graden av intravaskulär hemolys överstiger plasmahaptoglobins kapacitet att binda hemoglobinet som frigörs från röda blodkroppar, filtreras fritt hemoglobin sedan av glomeruli och kommer in i njurtubuli. I en serie njurbiopsier finns fina och grova hemoglobingranulat i de proximala tubuli, medan hemoglobinavgjutningar och granulära avgjutningar dominerar i de distala och samlande tubuli hos patienter med svartvattenfeber och intravaskulär hemolys. Denna klassiska teori om njurskada genom tubulär utfällning utmanas av nya fynd om att vända oxidativa egenskaper hos fritt hem kan förhindra njurskada. Det fria hemoglobinet som finns är patogent eftersom det järnhaltiga hemet kan oxideras till det järnhaltiga tillståndet (FeIII), vilket därefter ger peroxidasaktivitet till hemoglobinet. Följaktligen kan hemoglobinet reducera hydroperoxider, såsom väteperoxid (H2O2) och lipidhydroperoxider, som genererar ferryltillståndet (FeIV=O) av hemoglobin och en globinproteinradikal.

Haem Fe(III) protein + H2O2 --> hem [Fe(IV)=O] protein• + H+ + H2O Ferrylhemet och proteinradikalen kan sedan generera lipidradikaler genom oxidation av fria och fosfolipidförestrade omättade fettsyror. De arakidoniska sidokedjorna av membranfosfolipider är särskilt känsliga för denna friradikalförmedlade skada i den komplexa kaskaden av lipidoxidation som leder till generering av F2-isoprostaner (F2-IsoPs) och isofuraner (IsoFs). Bevis tyder på att F2-isoPs som genereras av den hemoproteinkatalyserade oxidationen av lipider är ansvariga för den oxidativa skadan och vasokonstriktionen i samband med njurskada vid hemolytiska störningar och rabdomyolys.

Paracetamol och oxidativ stress En ny mekanism för paracetamol demonstrerades nyligen, som visar att paracetamol fungerar som en potent hämmare av hemoproteinkatalyserad lipidperoxidation genom att reducera ferrylhem till dess mindre toxiska järntillstånd och släcka globinradikaler. Denna effekt förstärks 14-faldigt i en sur miljö. I en nyligen genomförd proof of concept-studie visades paracetamol på terapeutiska nivåer signifikant minska oxidantskada i njurarna, förbättra njurfunktionen och minska njurskador genom att hämma den hemoproteinkatalyserade lipidperoxidationen, medierad av redoxcykling av hemdelen av myoglobin, i en råttmodell av rabdomyolys-inducerad njurskada.

Motivering Eftersom vuxna med svår malaria och svartvattensfeber i samband med hemolys uppvisar ökade koncentrationer av cellfritt hemoglobin, svår acidos och urin F2-IsoP, antar utredarna att denna nya hämmande mekanism av paracetamol kan ge njurskydd i denna population genom att minska hemoproteinet. -inducerad lipidperoxidation. Eftersom det för närvarande inte finns någon konsensus om adekvat medicinsk behandling för svartvattensfeber, skulle den potentiella tillämpningen av detta säkra och flitigt använda läkemedel vara till stor fördel.

Föreslagna aktiviteter Den huvudsakliga aktiviteten som föreslås är en randomiserad öppen kontrollerad studie av paracetamol hos patienter med svår falciparummalaria för att bedöma dess modulerande effekt på njurfunktion och oxidativ stress.