Wpływ paracetamolu na stres oksydacyjny i czynność nerek w ciężkiej malarii

Śmiertelność w ciężkiej malarii utrzymuje się na ~15% pomimo najlepszej dostępnej przeciwmalarycznej terapii pasożytobójczej, artesunatu podawanego dożylnie. Terapie wspomagające w połączeniu z lekami przeciwpasożytniczymi mogą potencjalnie poprawić wyniki. Jednak obecnie nie ma sprawdzonych terapii wspomagających w leczeniu ciężkiej malarii, które mogłyby poprawić śmiertelność przypadków, gdy są stosowane w połączeniu z lekami przeciwpasożytniczymi. Ta propozycja badań koncentruje się na zbadaniu, czy paracetamol zapobiega dysfunkcji nerek spowodowanej uszkodzeniem oksydacyjnym wywołanym przez wolną hemoglobinę w ciężkiej malarii.

Epidemiologia gorączki czarnej wody Już w XIX wieku gorączka czarnej wody wikłająca ciężką malarię wywołaną przez Plasmodium falciparum została uznana za ważną przyczynę zachorowalności i śmiertelności, ze średnią śmiertelnością na poziomie 25-30%. Etiologia i patogeneza jest słabo poznana, ale charakteryzuje się masywną hemolizą wewnątrznaczyniową i wydalaniem czarnego lub czerwonego moczu, co może prowadzić do upośledzenia czynności nerek i zgonu. Ta manifestacja była związana z terapią chininą, ponieważ jej występowanie prawie zniknęło w erze chlorochiny od 1950 do 1980 roku. Od 1990 roku odrodzenie liczby przypadków odnotowanych zarówno na obszarach wolnych od malarii, jak i na obszarach dotkniętych malarią u osób nieodpornych i odpornych wywołało ponowne zainteresowanie tą manifestacją ciężkiej malarii. Największe badania kliniczne dotyczące malarii wskazują na częstość występowania gorączki czarnej wody na poziomie 7% i 4% u azjatyckich dorosłych pacjentów z ciężką malarią leczonych odpowiednio artesunatem i chininą oraz 4% u afrykańskich dzieci leczonych którymkolwiek z tych leków. Częstość występowania gorączki czarnej wody w Chittagong w Bangladeszu została niedawno określona w badaniu pilotażowym na 15% z towarzyszącą niewydolnością nerek i śmiertelnością odpowiednio na poziomie 42,9% i 14,2%.

Patogeneza gorączki czarnej wody Chociaż dokładny mechanizm łączący malarię falciparum i gorączkę czarnej wody jest niepewny, zasugerowano liczne wyjaśnienia. Zaproponowano wystąpienie w 4 szczególnych okolicznościach: (1) w przypadku pacjentów z niedoborem G6PD z malarią lub bez malarii, którzy przyjmują leki utleniające (prymachina) (2) w przypadku pacjentów z niedoborem G6PD i malarią nieleczonych i leczonych chininą (3) kiedy pacjenci (normalny G6PD) z ciężką malarią są leczeni chininą (4) kiedy ludzie narażeni na malarię sami leczą się chininą lub pokrewnymi lekami aminoalkoholowymi. Pojawiły się jednak nowe okoliczności gorączki czarnej wody, występujące u pacjentów z prawidłowym poziomem G6PD z ciężką malarią, którzy otrzymywali raczej artesunat niż chininę.

Rola stresu oksydacyjnego i wolnego hemu Podstawową cechą gorączki czarnej wody jest obecność masywnej hemolizy zarówno zainfekowanych, jak i niezainfekowanych erytrocytów oraz uwolnienie wolnej hemoglobiny. Wolny hem jest wysoce cytotoksyczny i jest ważnym zmiataczem tlenku azotu, promującym uszkodzenie śródbłonka i sugeruje się, że bierze udział w patogenezie uszkodzenia nerek i malarii mózgowej. Kiedy stopień hemolizy wewnątrznaczyniowej przekracza zdolność haptoglobiny osocza do wiązania hemoglobiny uwalnianej z krwinek czerwonych, wolna hemoglobina jest następnie filtrowana przez kłębuszki nerkowe i przedostaje się do kanalików nerkowych. W serii biopsji nerki drobne i grube granulki hemoglobiny są obecne w kanalikach proksymalnych, podczas gdy wałeczki hemoglobiny i wałeczki ziarniste przeważają w kanalikach dystalnych i zbiorczych u pacjentów z gorączką czarną i hemolizą wewnątrznaczyniową. Ta klasyczna teoria uszkodzenia nerek przez wytrącanie rurkowe jest kwestionowana przez ostatnie odkrycia odwracania właściwości utleniających wolnego hemu, które mogą zapobiegać uszkodzeniu nerek. Obecna wolna hemoglobina jest chorobotwórcza, ponieważ hem żelazawy może zostać utleniony do stanu żelazowego (FeIII), co następnie nadaje hemoglobinie aktywność peroksydazy. W konsekwencji hemoglobina może redukować wodoronadtlenki, takie jak nadtlenek wodoru (H2O2) i wodoronadtlenki lipidów, które generują stan ferrylowy (FeIV=O) hemoglobiny i rodnik białkowy globiny.

Hem Białko Fe(III) + H2O2 --> Hem [Fe(IV)=O] Białko• + H+ + H2O Hem żelazowy i rodnik białkowy mogą następnie generować rodniki lipidowe poprzez utlenianie wolnych i estryfikowanych fosfolipidami nienasyconych kwasów tłuszczowych. Arachidonowe łańcuchy boczne fosfolipidów błonowych są szczególnie podatne na uszkodzenia, w których pośredniczą wolne rodniki, w złożonej kaskadzie utleniania lipidów prowadzącej do wytworzenia F2-izoprostanów (F2-IsoPs) i izofuranów (IsoFs). Dowody sugerują, że F2-isoP generowane przez utlenianie lipidów katalizowane przez hemoproteiny są odpowiedzialne za uszkodzenia oksydacyjne i zwężenie naczyń związane z uszkodzeniem nerek w przebiegu zaburzeń hemolitycznych i rabdomiolizy.

Paracetamol i stres oksydacyjny Niedawno wykazano nowy mechanizm działania paracetamolu, wykazując, że paracetamol działa jako silny inhibitor peroksydacji lipidów katalizowanej przez hemoproteiny, redukując hem żelazowy do mniej toksycznego stanu żelazowego i wygaszając rodniki globiny. Efekt ten jest wzmocniony 14-krotnie w środowisku kwaśnym. W niedawnym badaniu potwierdzającym słuszność koncepcji wykazano, że paracetamol w dawkach terapeutycznych znacznie zmniejsza uszkodzenie oksydacyjne w nerkach, poprawia czynność nerek i zmniejsza uszkodzenie nerek poprzez hamowanie peroksydacji lipidów katalizowanej przez hemoproteiny, w której pośredniczy cykl redoks ugrupowania hemu mioglobiny, w szczurzym modelu uszkodzenia nerek wywołanego rabdomiolizą.

Uzasadnienie Ponieważ osoby dorosłe z ciężką malarią i gorączką czarną wodną związaną z hemolizą wykazują zwiększone stężenie hemoglobiny bezkomórkowej, ciężką kwasicę i F2-IsoP w moczu, badacze postawili hipotezę, że ten nowy mechanizm hamujący paracetamolu może zapewnić ochronę nerek w tej populacji poprzez zmniejszenie hemoproteiny. indukowana peroksydacja lipidów. Ponieważ obecnie nie ma zgody co do odpowiedniego leczenia gorączki czarnej wody, potencjalne zastosowanie tego bezpiecznego i szeroko stosowanego leku byłoby bardzo korzystne.

Proponowane działania Głównym proponowanym działaniem jest randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie paracetamolu u pacjentów z ciężką malarią falciparum w celu oceny jego modulującego wpływu na czynność nerek i stres oksydacyjny.