Účinek paracetamolu na oxidační stres a renální funkce u těžké malárie

Úmrtnost u těžké malárie zůstává ~15% navzdory nejlepší dostupné paraziticidní antimalarické terapii, intravenóznímu artesunátu. Doplňkové terapie v kombinaci s antiparazitickými léky mají potenciál zlepšit výsledky. V současné době však neexistují žádné osvědčené doplňkové terapie pro léčbu těžké malárie, které mohou zlepšit úmrtnost při použití v kombinaci s antiparazitickými léky. Tento výzkumný návrh se zaměřuje na zkoumání, zda paracetamol zabraňuje renální dysfunkci způsobené volným hemoglobinem indukovaným oxidačním poškozením u těžké malárie.

Epidemiologie černovodní horečky Již v 19. století byla horečka černovodní komplikující těžkou malárii způsobenou Plasmodium falciparum považována za důležitou příčinu nemocnosti a úmrtnosti s průměrnou úmrtností 25–30 %. Etiologie a patogeneze jsou špatně pochopeny, ale je charakterizována masivní intravaskulární hemolýzou a průchodem černé nebo červené moči, což může vést k poškození ledvin a smrti. Tento projev byl spojen s chininovou terapií, protože jeho výskyt během chlorochinové éry v letech 1950 až 1980 téměř vymizel. Od roku 1990 opětovný nárůst počtu případů zaznamenaných v oblastech bez malárie i malárie u neimunních a imunních jedinců vyvolal obnovený zájem o tento projev těžké malárie. Největší klinické studie malárie uvádějí výskyt horečky černé vody 7 % a 4 % u dospělých asijských pacientů s těžkou malárií léčených artesunátem a chininem a 4 % u afrických dětí léčených jedním z těchto léků. Prevalence horečky černé vody v Chittagong v Bangladéši byla nedávno v pilotní studii stanovena na 15 % s přidruženým selháním ledvin a úmrtností 42,9 % a 14,2 %.

Patogeneze horečky černých vod Ačkoli přesný mechanismus spojující malárii falciparum a horečku černých vod je nejistý, bylo navrženo mnoho vysvětlení. Bylo navrženo, aby k němu došlo za 4 specifických okolností: (1) v případě pacientů s nedostatkem G6PD s malárií nebo bez ní, kteří užívají oxidační léky (primachin) (2) v případě pacientů s nedostatkem G6PD a malárií neléčených a léčených chininem (3) když jsou pacienti (normální G6PD) s těžkou malárií léčeni chininem (4), když si lidé vystavení malárii samoléčbu chininem nebo podobnými aminoalkoholovými drogami. Objevily se však nové okolnosti horečky černé vody, které se vyskytují u pacientů s normálními hladinami G6PD s těžkou malárií, kteří dostávali artesunát spíše než chinin.

Úloha oxidačního stresu a volného hemu Základní charakteristikou horečky černé vody je přítomnost masivní hemolýzy infikovaných i neinfikovaných erytrocytů a uvolňování volného hemoglobinu. Volný hem je vysoce cytotoxický a je důležitým lapačem oxidu dusnatého, podporuje poškození endotelu a předpokládá se, že se podílí na patogenezi poškození ledvin a mozkové malárie. Když stupeň intravaskulární hemolýzy překročí kapacitu plazmatického haptoglobinu vázat hemoglobin uvolněný z červených krvinek, volný hemoglobin je pak filtrován glomeruly a vstupuje do renálních tubulů. V sérii renálních biopsií jsou jemné a hrubé granule hemoglobinu přítomny v proximálních tubulech, zatímco hemoglobinové odlitky a granulární odlitky převažují v distálních a sběrných tubulech u pacientů s horečkou z černé vody a intravaskulární hemolýzou. Tato klasická teorie poškození ledvin tubulární precipitací je zpochybněna nedávnými zjištěními, že reverzní oxidační vlastnosti volného hemu mohou zabránit poškození ledvin. Přítomný volný hemoglobin je patogenní, protože železnatý hem může být oxidován na železitý stav (FeIII) a následně hemoglobinu propůjčit peroxidázovou aktivitu. V důsledku toho může hemoglobin redukovat hydroperoxidy, jako je peroxid vodíku (H2O2) a hydroperoxidy lipidů, které vytvářejí ferrylový stav (FeIV=O) hemoglobinu a globinový proteinový radikál.

Hem Fe(III) protein + H2O2 --> haem [Fe(IV)=O] protein• + H+ + H2O Feryl hem a proteinový radikál pak mohou vytvářet lipidové radikály oxidací volných a fosfolipidem esterifikovaných nenasycených mastných kyselin. Arachidonové postranní řetězce membránových fosfolipidů jsou zvláště citlivé na toto poškození zprostředkované volnými radikály v komplexní kaskádě oxidace lipidů vedoucí ke tvorbě F2-isoprostanů (F2-IsoPs) a isofuranů (IsoFs). Důkazy naznačují, že F2-isoPs generované hemoproteinem katalyzovanou oxidací lipidů jsou zodpovědné za oxidační poškození a vazokonstrikci spojené s poškozením ledvin při hemolytických poruchách a rhabdomyolýze.

Paracetamol a oxidační stres Nedávno byl prokázán nový mechanismus paracetamolu, který ukazuje, že paracetamol působí jako silný inhibitor hemoproteinem katalyzované peroxidace lipidů tím, že redukuje ferryl hem na jeho méně toxický železitý stav a zháší globinové radikály. Tento účinek je v kyselém prostředí zesílen 14krát. V nedávné studii „proof of concept“ bylo prokázáno, že paracetamol v terapeutických hladinách významně snižuje oxidační poškození ledvin, zlepšuje funkci ledvin a snižuje poškození ledvin inhibicí peroxidace lipidů katalyzované hemoproteiny, zprostředkované redoxní cyklizací hemové části myoglobinu, na krysím modelu poškození ledvin vyvolaného rabdomyolýzou.

Odůvodnění Protože dospělí s těžkou malárií a horečkou černé vody spojenou s hemolýzou vykazují zvýšené koncentrace bezbuněčného hemoglobinu, závažnou acidózu a močové F2-IsoP, vědci předpokládají, že tento nový inhibiční mechanismus paracetamolu může u této populace zajistit renální ochranu snížením hemoproteinu. - indukovaná peroxidace lipidů. Vzhledem k tomu, že v současné době neexistuje konsenzus ohledně adekvátní lékařské léčby horečky černých vod, potenciální aplikace tohoto bezpečného a široce používaného léku by byla velkým přínosem.

Navrhované aktivity Hlavní navrhovanou aktivitou je randomizovaná otevřená kontrolovaná studie paracetamolu u pacientů s těžkou falciparum malárií s cílem posoudit jeho modulační účinek na renální funkce a oxidační stres.