重症マラリア患者の酸化ストレスと腎機能に対するパラセタモールの効果

重度のマラリアの死亡率は、利用可能な最高の寄生虫駆除抗マラリア療法である静脈内アルテスネートにもかかわらず、約15%のままです。 抗寄生虫薬と組み合わせた補助療法は、転帰を改善する可能性があります。 しかし、現在、重度のマラリアを治療するための補助療法は証明されておらず、抗寄生虫薬と組み合わせて使用​​ すると致死率を改善できます。 この研究提案は、重度のマラリアにおける遊離ヘモグロビン誘発酸化損傷によって引き起こされる腎機能障害をパラセタモールが予防するかどうかを調査することに焦点を当てています。

ブラックウォーター熱の疫学 早くも 1800 年代に、熱帯熱マラリア原虫によって引き起こされる重度のマラリアを合併するブラックウォーター熱は、罹患率と死亡率の重要な原因として認識され、平均死亡率は 25 ～ 30% でした。 病因と病因はよくわかっていませんが、大量の血管内溶血と黒色または赤色の尿の通過が特徴であり、腎障害や死亡につながる可能性があります。 この症状は、1950 年から 1980 年までのクロロキンの時代に発生がほとんどなくなったため、キニーネ療法に関連していました。 1990 年以降、マラリアのない地域とマラリアが流行している地域の両方で、免疫のない人や免疫のない人の症例数が再び増加したことで、この重度のマラリアの徴候に新たな関心が寄せられています。 最大のマラリア臨床試験では、アーテスネートとキニーネで治療された重度のマラリアのアジアの成人患者でそれぞれ 7% と 4%、いずれかの薬剤で治療されたアフリカの子供で 4% の黒水熱の発生率が報告されています。 バングラデシュのチッタゴンでのブラックウォーター熱の有病率は、最近のパイロット研究で 15% であり、関連する腎不全と死亡率はそれぞれ 42.9% と 14.2% であると決定されました。

ブラックウォーター熱の病因 熱帯熱マラリアとブラックウォーター熱を結びつける正確なメカニズムは不明ですが、多くの説明が示唆されています。 4 つの特定の状況で発生することが提案されています: (1) 酸化剤 (プリマキン) を服用しているマラリアの有無にかかわらず G6PD 欠乏症の患者の場合 (2) G6PD 欠乏症とマラリアの未治療およびキニーネで治療されている患者の場合 (3)重度のマラリア患者 (正常な G6PD) がキニーネで治療された場合 (4) マラリアにさらされた人がキニーネまたは関連するアミノアルコール薬で自己治療した場合. しかし、キニーネではなくアーテスネートを投与された重度のマラリア患者で、G6PDレベルが正常な患者に黒水熱の新しい状況が発生しています。

酸化ストレスと遊離ヘムの役割 ブラックウォーター熱の基本的な特徴は、感染赤血球と非感染赤血球の大量の溶血と遊離ヘモグロビンの放出です。 遊離ヘムは細胞毒性が高く、一酸化窒素の重要なスカベンジャーであり、内皮損傷を促進し、腎障害および脳マラリアの病因に関与することが提案されています。 血管内溶血の程度が、血漿ハプトグロビンが赤血球から放出されたヘモグロビンに結合する能力を超えると、遊離ヘモグロビンが糸球体によってろ過され、尿細管に入ります。 一連の腎生検では、細かいヘモグロビン顆粒と粗いヘモグロビン顆粒が近位尿細管に存在しますが、黒水熱と血管内溶血の患者では、ヘモグロビン円柱と顆粒円柱が遠位尿細管と集合尿細管で優勢です。 尿細管沈殿による腎障害のこの古典的な理論は、遊離ヘムの酸化特性を逆転させることで腎障害を防ぐことができるという最近の発見によって挑戦されています。 存在する遊離ヘモグロビンは、鉄ヘムが酸化されて鉄状態 (FeIII) になり、続いてヘモグロビンにペルオキシダーゼ活性を付与するため、病原性があります。 その結果、ヘモグロビンは過酸化水素 (H2O2) や脂質ヒドロペルオキシドなどのヒドロペルオキシドを還元し、ヘモグロビンのフェリル状態 (FeIV=O) とグロビンタンパク質ラジカルを生成します。

ヘム Fe(III) タンパク質 + H2O2 --> ヘム [Fe(IV)=O] タンパク質• + H+ + H2O フェリル ヘムとタンパク質ラジカルは、遊離脂肪酸とリン脂質エステル化不飽和脂肪酸の酸化によって脂質ラジカルを生成できます。 膜リン脂質のアラキドン側鎖は、F2-イソプロスタン (F2-IsoP) およびイソフラン (IsoF) の生成につながる脂質酸化の複雑なカスケードにおいて、このフリーラジカルを介した損傷に対して特に脆弱です。 証拠は、脂質のヘモタンパク質触媒酸化によって生成された F2-isoP が、溶血性疾患および横紋筋融解症の設定における腎損傷に関連する酸化的損傷および血管収縮の原因であることを示唆しています。

パラセタモールと酸化ストレス パラセタモールの新しいメカニズムが最近実証され、パラセタモールがフェリルヘムを毒性の低い第二鉄状態に還元し、グロビンラジカルをクエンチすることにより、ヘモタンパク質が触媒する脂質過酸化の強力な阻害剤として作用することが示されました。 この効果は、酸性環境では 14 倍に増強されます。 最近の概念実証試験では、治療レベルのパラセタモールは、ミオグロビンのヘム部分の酸化還元循環によって媒介されるヘモタンパク質触媒による脂質過酸化を阻害することにより、腎臓の酸化損傷を大幅に減少させ、腎機能を改善し、腎損傷を軽減することが示されました。横紋筋融解症誘発腎障害のラットモデル。

理論的根拠 重度のマラリアおよび溶血に関連するブラックウォーター熱の成人は、無細胞ヘモグロビン、重度のアシドーシス、および尿中の F2-IsoP の濃度の増加を示すため、研究者は、パラセタモールのこの新しい阻害メカニズムがヘムタンパク質を減少させることにより、この集団に腎保護を提供する可能性があるという仮説を立てています。 -誘導脂質過酸化。 現在、ブラックウォーター熱の適切な治療に関してコンセンサスが存在しないため、この安全で広く使用されている薬の潜在的な応用は大きな利益となるでしょう.

提案された活動 提案された主な活動は、重度の熱帯熱マラリア患者におけるパラセタモールの無作為化非盲検対照研究であり、腎機能と酸化ストレスに対するパラセタモールの調節効果を評価します。