Efecto del paracetamol sobre el estrés oxidativo y la función renal en la malaria grave

La mortalidad en el paludismo grave sigue siendo ~15% a pesar del mejor tratamiento antipalúdico parasiticida disponible, el artesunato intravenoso. Las terapias adyuvantes en combinación con medicamentos antiparasitarios tienen el potencial de mejorar los resultados. Sin embargo, actualmente no existen terapias complementarias comprobadas para el tratamiento de la malaria grave, que pueden mejorar la letalidad cuando se usan en combinación con medicamentos antiparasitarios. Esta propuesta de investigación se centra en explorar si el paracetamol previene la disfunción renal causada por el daño oxidativo inducido por la hemoglobina libre en la malaria grave.

Epidemiología de la fiebre de aguas negras Ya en el siglo XIX, la fiebre de aguas negras que complicaba el paludismo grave causado por Plasmodium falciparum se reconoció como una causa importante de morbilidad y mortalidad, con una tasa de mortalidad media del 25-30%. La etiología y la patogenia son poco conocidas, pero se caracterizan por una hemólisis intravascular masiva y el paso de orina negra o roja, lo que puede provocar insuficiencia renal y la muerte. Esta manifestación se relacionó con la terapia con quinina, ya que su aparición casi desapareció durante la era de la cloroquina de 1950 a 1980. Desde 1990, el resurgimiento en el número de casos observados tanto en áreas libres de malaria como en áreas con malaria en individuos no inmunes e inmunes ha generado un interés renovado en esta manifestación de malaria grave. Los ensayos clínicos más grandes sobre paludismo informan incidencias de fiebre de aguas negras del 7 % y el 4 % en pacientes adultos asiáticos con paludismo grave tratados con artesunato y quinina, respectivamente, y del 4 % en niños africanos tratados con cualquiera de los fármacos. En un estudio piloto se determinó recientemente que la prevalencia de la fiebre de aguas negras en Chittagong, Bangladesh, es del 15 %, con insuficiencia renal asociada y tasas de mortalidad del 42,9 % y el 14,2 %, respectivamente.

Patogénesis de la fiebre de aguas negras Aunque el mecanismo exacto que vincula la malaria falciparum y la fiebre de aguas negras es incierto, se han sugerido numerosas explicaciones. Se ha propuesto que ocurra en 4 circunstancias específicas: (1) en caso de pacientes con deficiencia de G6PD con o sin malaria que toman medicamentos oxidantes (primaquina) (2) en caso de pacientes con deficiencia de G6PD y malaria no tratados y tratados con quinina (3) cuando los pacientes (G6PD normal) con paludismo grave son tratados con quinina (4) cuando las personas expuestas al paludismo se automedican con quinina o fármacos aminoalcohólicos relacionados. Sin embargo, han surgido nuevas circunstancias de fiebre de aguas negras, que ocurren en pacientes con niveles normales de G6PD con paludismo grave que han recibido artesunato en lugar de quinina.

Papel del estrés oxidativo y del hemo libre La característica fundamental de la fiebre de aguas negras es la presencia de hemólisis masiva de eritrocitos tanto infectados como no infectados y liberación de hemoglobina libre. El hemo libre es altamente citotóxico y un importante eliminador de óxido nítrico, promueve el daño endotelial y se propone que esté involucrado en la patogenia de la lesión renal y la malaria cerebral. Cuando el grado de hemólisis intravascular supera la capacidad de la haptoglobina plasmática para unirse a la hemoglobina liberada por los glóbulos rojos, los glomérulos filtran la hemoglobina libre y entra en los túbulos renales. En una serie de biopsias renales, los gránulos de hemoglobina finos y gruesos están presentes en los túbulos proximales, mientras que los cilindros de hemoglobina y los cilindros granulares predominan en los túbulos colectores y distales en pacientes con fiebre de aguas negras y hemólisis intravascular. Esta teoría clásica del daño renal por precipitación tubular es cuestionada por hallazgos recientes de que la inversión de las propiedades oxidativas del hemo libre puede prevenir el daño renal. La hemoglobina libre presente es patógena ya que el hemo ferroso puede oxidarse al estado férrico (FeIII) confiriendo posteriormente actividad peroxidasa a la hemoglobina. En consecuencia, la hemoglobina puede reducir los hidroperóxidos, como el peróxido de hidrógeno (H2O2) y los hidroperóxidos lipídicos, que generan el estado ferrilo (FeIV=O) de la hemoglobina y un radical proteico globina.

Proteína hem Fe(III) + H2O2 --> proteína hem [Fe(IV)=O]• + H+ + H2O El ferril hemo y el radical proteico pueden generar radicales lipídicos por oxidación de ácidos grasos insaturados libres y esterificados con fosfolípidos. Las cadenas laterales araquidónicas de los fosfolípidos de membrana son particularmente vulnerables a este daño mediado por radicales libres en la compleja cascada de oxidación de lípidos que conduce a la generación de F2-isoprostanes (F2-IsoPs) e isofuranos (IsoFs). La evidencia sugiere que los F2-isoP generados por la oxidación de lípidos catalizada por hemoproteínas son responsables del daño oxidativo y la vasoconstricción asociados con la lesión renal en el contexto de trastornos hemolíticos y rabdomiólisis.

Paracetamol y estrés oxidativo Recientemente se demostró un mecanismo novedoso del paracetamol, que muestra que el paracetamol actúa como un potente inhibidor de la peroxidación lipídica catalizada por hemoproteínas al reducir el ferril-hem a su estado férrico menos tóxico y extinguir los radicales de globina. Este efecto aumenta 14 veces en un medio ácido. En un ensayo de prueba de concepto reciente, se demostró que el paracetamol a niveles terapéuticos disminuye significativamente el daño oxidante en el riñón, mejora la función renal y reduce el daño renal al inhibir la peroxidación lipídica catalizada por hemoproteínas, mediada por el ciclo redox de la fracción hemo de la mioglobina, en un modelo de rata de lesión renal inducida por rabdomiolisis.

Justificación Dado que los adultos con paludismo grave y fiebre de aguas negras asociadas con hemólisis muestran concentraciones elevadas de hemoglobina libre de células, acidosis grave y F2-IsoP urinario, los investigadores plantean la hipótesis de que este nuevo mecanismo inhibidor del paracetamol puede proporcionar protección renal en esta población al reducir la cantidad de hemoproteína peroxidación lipídica inducida. Como actualmente no existe un consenso sobre el tratamiento médico adecuado para la fiebre de aguas negras, la posible aplicación de este fármaco seguro y ampliamente utilizado sería de gran beneficio.

Actividades propuestas La principal actividad propuesta es un estudio aleatorizado, abierto y controlado de paracetamol en pacientes con paludismo falciparum grave para evaluar su efecto modulador sobre la función renal y el estrés oxidativo.