Effetto del paracetamolo sullo stress ossidativo e sulla funzione renale nella malaria grave

La mortalità nella malaria grave rimane ~ 15% nonostante la migliore terapia antimalarica parassiticida disponibile, artesunato per via endovenosa. Le terapie aggiuntive in combinazione con farmaci antiparassitari hanno il potenziale per migliorare i risultati. Tuttavia, attualmente non esistono terapie aggiuntive comprovate per il trattamento della malaria grave, che possono migliorare la mortalità se utilizzate in combinazione con farmaci antiparassitari. Questa proposta di ricerca si concentra sull'esplorazione se il paracetamolo previene la disfunzione renale causata dal danno ossidativo indotto dall'emoglobina libera nella malaria grave.

Epidemiologia della febbre delle acque nere Già nel 1800, la febbre delle acque nere che complicava la malaria grave causata da Plasmodium falciparum era riconosciuta come un'importante causa di morbilità e mortalità, con un tasso medio di mortalità del 25-30%. L'eziologia e la patogenesi sono poco conosciute, ma sono caratterizzate da una massiccia emolisi intravascolare e dal passaggio di urine nere o rosse, che possono portare a insufficienza renale e morte. Questa manifestazione è stata collegata alla terapia con chinino poiché la sua presenza è quasi scomparsa durante l'era della clorochina dal 1950 al 1980. Dal 1990, la recrudescenza del numero di casi osservati sia nelle aree esenti da malaria che in quelle malariche in individui non immuni e immuni ha generato un rinnovato interesse per questa manifestazione di malaria grave. I più grandi studi clinici sulla malaria riportano un'incidenza della febbre delle acque nere del 7% e del 4% nei pazienti adulti asiatici con malaria grave trattati rispettivamente con artesunato e chinino e del 4% nei bambini africani trattati con entrambi i farmaci. La prevalenza della febbre delle acque nere a Chittagong, in Bangladesh, è stata recentemente determinata in uno studio pilota al 15% con insufficienza renale associata e tassi di mortalità rispettivamente del 42,9% e del 14,2%.

Patogenesi della febbre delle acque nere Sebbene l'esatto meccanismo che collega la malaria da falciparum e la febbre delle acque nere sia incerto, sono state suggerite numerose spiegazioni. È stato proposto che si verifichi in 4 circostanze specifiche: (1) nel caso di pazienti con deficit di G6PD con o senza malaria che assumono farmaci ossidanti (primachina) (2) nel caso di pazienti con deficit di G6PD e malaria non trattati e trattati con chinino (3) quando i pazienti (normali G6PD) con malaria grave sono trattati con chinino (4) quando le persone esposte alla malaria si automedicano con chinino o farmaci aminoalcolici correlati. Tuttavia, sono emerse nuove circostanze di febbre delle acque nere, che si verificano in pazienti con livelli normali di G6PD con malaria grave che hanno ricevuto artesunato anziché chinino.

Ruolo dello stress ossidativo e dell'eme libero La caratteristica fondamentale della febbre delle acque nere è la presenza di una massiccia emolisi degli eritrociti sia infetti che non infetti e il rilascio di emoglobina libera. L'eme libero è altamente citotossico e un importante scavenger di ossido nitrico, promuove il danno endoteliale e si propone che sia coinvolto nella patogenesi del danno renale e della malaria cerebrale. Quando il grado di emolisi intravascolare supera la capacità dell'aptoglobina plasmatica di legare l'emoglobina rilasciata dai globuli rossi, l'emoglobina libera viene quindi filtrata dai glomeruli ed entra nei tubuli renali. In una serie di biopsie renali, granuli di emoglobina fini e grossolani sono presenti nei tubuli prossimali, mentre cilindri di emoglobina e cilindri granulari predominano nei tubuli distali e collettori in pazienti con febbre delle acque nere ed emolisi intravascolare. Questa classica teoria del danno renale da precipitazione tubulare è messa in discussione dalle recenti scoperte sull'inversione delle proprietà ossidative dell'eme libero in grado di prevenire il danno renale. L'emoglobina libera presente è patogena in quanto l'eme ferroso può essere ossidato allo stato ferrico (FeIII) conferendo successivamente attività perossidasica all'emoglobina. Di conseguenza, l'emoglobina può ridurre gli idroperossidi, come il perossido di idrogeno (H2O2) e gli idroperossidi lipidici, che generano lo stato Ferrel (FeIV=O) dell'emoglobina e un radicale proteico globinico.

Proteina eme Fe(III) + H2O2 --> proteina eme [Fe(IV)=O]• + H+ + H2O Il radicale eme e proteico di Ferryl può quindi generare radicali lipidici per ossidazione di acidi grassi insaturi liberi ed esterificati con fosfolipidi. Le catene laterali arachidoniche dei fosfolipidi di membrana sono particolarmente vulnerabili a questo danno mediato dai radicali liberi nella complessa cascata dell'ossidazione lipidica che porta alla generazione di F2-isoprostani (F2-IsoP) e isofurani (IsoF). L'evidenza suggerisce che gli F2-isoP generati dall'ossidazione dei lipidi catalizzata da emoproteine ​​sono responsabili del danno ossidativo e della vasocostrizione associati al danno renale nel contesto di disturbi emolitici e rabdomiolisi.

Paracetamolo e stress ossidativo Recentemente è stato dimostrato un nuovo meccanismo del paracetamolo, dimostrando che il paracetamolo agisce come un potente inibitore della perossidazione lipidica catalizzata da emoproteine ​​riducendo l'eme del traghetto al suo stato ferrico meno tossico e spegnendo i radicali globinici. Questo effetto è potenziato di 14 volte in un ambiente acido. In un recente studio proof of concept, è stato dimostrato che il paracetamolo a livelli terapeutici riduce significativamente il danno ossidativo nel rene, migliora la funzione renale e riduce il danno renale inibendo la perossidazione lipidica catalizzata da emoproteine, mediata dal ciclo redox della frazione eme della mioglobina, in un modello di ratto di danno renale indotto da rabdomiolisi.

Razionale Poiché gli adulti con malaria grave e febbre delle acque nere associate all'emolisi dimostrano concentrazioni aumentate di emoglobina libera, acidosi grave e F2-IsoP urinari, i ricercatori ipotizzano che questo nuovo meccanismo inibitorio del paracetamolo possa fornire protezione renale in questa popolazione riducendo l'emoproteina perossidazione lipidica indotta. Poiché attualmente non esiste consenso in merito a un trattamento medico adeguato per la febbre delle acque nere, la potenziale applicazione di questo farmaco sicuro e ampiamente utilizzato sarebbe di grande beneficio.

Attività proposte L'attività principale proposta è uno studio controllato randomizzato in aperto sul paracetamolo in pazienti con grave malaria da falciparum per valutarne l'effetto modulante sulla funzione renale e sullo stress ossidativo.