Wirkung von Paracetamol auf oxidativen Stress und Nierenfunktion bei schwerer Malaria

Die Sterblichkeit bei schwerer Malaria bleibt trotz der besten verfügbaren parasitiziden Antimalariatherapie, intravenösem Artesunat, bei ~15 %. Begleittherapien in Kombination mit Antiparasitika haben das Potenzial, die Ergebnisse zu verbessern. Derzeit gibt es jedoch keine bewährten Zusatztherapien zur Behandlung schwerer Malaria, die die Sterblichkeitsrate verbessern können, wenn sie in Kombination mit Antiparasitika angewendet werden. Dieser Forschungsvorschlag konzentriert sich auf die Untersuchung, ob Paracetamol Nierenfunktionsstörungen verhindert, die durch oxidative Schäden verursacht werden, die durch freies Hämoglobin bei schwerer Malaria verursacht werden.

Epidemiologie des Schwarzwasserfiebers Bereits im 19. Jahrhundert wurde das durch Plasmodium falciparum verursachte Schwarzwasserfieber, das schwere Malariakomplikationen verursacht, mit einer mittleren Sterblichkeitsrate von 25-30 % als eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität erkannt. Die Ätiologie und Pathogenese ist kaum verstanden, aber sie ist durch massive intravaskuläre Hämolyse und Abgang von schwarzem oder rotem Urin gekennzeichnet, was zu Nierenschäden und Tod führen kann. Diese Manifestation wurde mit der Chinintherapie in Verbindung gebracht, da ihr Auftreten während der Chloroquin-Ära von 1950 bis 1980 nahezu verschwand. Seit 1990 hat das Wiederaufleben der Zahl der Fälle, die sowohl in malariafreien als auch in Malariagebieten bei nicht immunen und immunen Personen festgestellt wurden, erneutes Interesse an dieser Manifestation schwerer Malaria geweckt. Die größten klinischen Malaria-Studien berichten von Schwarzwasserfieber-Inzidenzen von 7 % bzw. 4 % bei asiatischen erwachsenen Patienten mit schwerer Malaria, die mit Artesunat bzw. Chinin behandelt wurden, und von 4 % bei afrikanischen Kindern, die mit beiden Medikamenten behandelt wurden. Die Prävalenz von Schwarzwasserfieber in Chittagong, Bangladesch, wurde kürzlich in einer Pilotstudie auf 15 % mit damit verbundenem Nierenversagen und Sterblichkeitsraten von 42,9 % bzw. 14,2 % bestimmt.

Pathogenese des Schwarzwasserfiebers Obwohl der genaue Mechanismus, der Falciparum-Malaria und Schwarzwasserfieber verbindet, ungewiss ist, wurden zahlreiche Erklärungen vorgeschlagen. Es wurde vorgeschlagen, dass es unter 4 spezifischen Umständen auftritt: (1) bei Patienten mit G6PD-Mangel mit oder ohne Malaria, die oxidierende Medikamente (Primaquin) einnehmen (2) bei Patienten mit G6PD-Mangel und Malaria, die unbehandelt und mit Chinin behandelt werden (3) wenn Patienten (normale G6PD) mit schwerer Malaria mit Chinin behandelt werden (4) wenn Personen, die Malaria ausgesetzt waren, sich selbst mit Chinin oder verwandten Aminoalkohol-Medikamenten behandeln. Es sind jedoch neue Fälle von Schwarzwasserfieber aufgetaucht, die bei Patienten mit normalen G6PD-Spiegeln mit schwerer Malaria auftraten, die Artesunat anstelle von Chinin erhalten hatten.

Rolle von oxidativem Stress und freiem Häm Das grundlegende Merkmal des Schwarzwasserfiebers ist das Vorhandensein einer massiven Hämolyse sowohl infizierter als auch nicht infizierter Erythrozyten und die Freisetzung von freiem Hämoglobin. Das freie Häm ist hochgradig zytotoxisch und ein wichtiger Fänger von Stickstoffmonoxid, das Endothelschäden fördert, und es wird vorgeschlagen, dass es an der Pathogenese von Nierenverletzungen und zerebraler Malaria beteiligt ist. Wenn der Grad der intravaskulären Hämolyse die Fähigkeit von Plasmahaptoglobin übersteigt, das aus roten Blutkörperchen freigesetzte Hämoglobin zu binden, wird freies Hämoglobin dann von den Glomeruli gefiltert und tritt in die Nierentubuli ein. In einer Reihe von Nierenbiopsien finden sich feine und grobe Hämoglobinkörner in den proximalen Tubuli, während bei Patienten mit Schwarzwasserfieber und intravasaler Hämolyse Hämoglobinzylinder und körnige Zylinder in den distalen und Sammeltubuli vorherrschen. Diese klassische Theorie der Nierenschädigung durch tubuläre Präzipitation wird durch neuere Erkenntnisse in Frage gestellt, dass die Umkehrung der oxidativen Eigenschaften von freiem Häm Nierenschäden verhindern kann. Das vorhandene freie Hämoglobin ist pathogen, da das Eisen(II)-Häm in den Eisen(III)-Zustand (FeIII) oxidiert werden kann, wodurch dem Hämoglobin Peroxidase-Aktivität verliehen wird. Folglich kann das Hämoglobin Hydroperoxide wie Wasserstoffperoxid (H2O2) und Lipidhydroperoxide reduzieren, die den Ferryl-Zustand (FeIV=O) von Hämoglobin und ein Globin-Proteinradikal erzeugen.

Häm-Fe(III)-Protein + H2O2 --> Häm [Fe(IV)=O]-Protein• + H+ + H2O Das Ferryl-Häm- und Proteinradikal kann dann durch Oxidation freier und phospholipidveresterter ungesättigter Fettsäuren Lipidradikale erzeugen. Die Arachidon-Seitenketten von Membran-Phospholipiden sind besonders anfällig für diese durch freie Radikale vermittelte Schädigung in der komplexen Kaskade der Lipidoxidation, die zur Bildung von F2-Isoprostanen (F2-IsoPs) und Isofuranen (IsoFs) führt. Es gibt Hinweise darauf, dass F2-isoPs, die durch die Hämoprotein-katalysierte Oxidation von Lipiden erzeugt werden, für die oxidative Schädigung und Vasokonstriktion verantwortlich sind, die mit einer Nierenschädigung im Rahmen von hämolytischen Störungen und Rhabdomyolyse verbunden sind.

Paracetamol und oxidativer Stress Kürzlich wurde ein neuer Mechanismus von Paracetamol aufgezeigt, der zeigt, dass Paracetamol als potenter Inhibitor der durch Hämoproteine ​​katalysierten Lipidperoxidation wirkt, indem es Ferrylhäm in seinen weniger toxischen Eisen(III)-Zustand reduziert und Globinradikale löscht. Dieser Effekt wird in einem sauren Milieu um das 14-fache verstärkt. In einer kürzlich durchgeführten Proof-of-Concept-Studie wurde gezeigt, dass Paracetamol in therapeutischen Konzentrationen die Schädigung durch Oxidationsmittel in der Niere signifikant verringert, die Nierenfunktion verbessert und die Nierenschädigung verringert, indem es die durch Hämoproteine ​​katalysierte Lipidperoxidation hemmt, die durch Redoxzyklen der Häm-Einheit von Myoglobin vermittelt wird. in einem Rattenmodell einer Rhabdomyolyse-induzierten Nierenschädigung.

Begründung Da Erwachsene mit schwerer Malaria und Schwarzwasserfieber in Verbindung mit Hämolyse erhöhte Konzentrationen von zellfreiem Hämoglobin, schwerer Azidose und F2-IsoPs im Urin aufweisen, gehen die Forscher davon aus, dass dieser neuartige Hemmmechanismus von Paracetamol in dieser Population durch Verringerung des Hämoproteins einen Nierenschutz bieten könnte -induzierte Lipidperoxidation. Da derzeit kein Konsens über eine angemessene medizinische Behandlung des Schwarzwasserfiebers besteht, wäre die potenzielle Anwendung dieses sicheren und weit verbreiteten Medikaments von großem Nutzen.

Vorgeschlagene Aktivitäten Die vorgeschlagene Hauptaktivität ist eine randomisierte, offene, kontrollierte Studie mit Paracetamol bei Patienten mit schwerer Falciparum-Malaria, um seine modulierende Wirkung auf die Nierenfunktion und oxidativen Stress zu bewerten.