Влияние парацетамола на окислительный стресс и функцию почек при тяжелой малярии

Смертность при тяжелой малярии остается примерно 15%, несмотря на лучшее доступное паразитоцидное противомалярийное лечение, внутривенное введение артесуната. Дополнительные методы лечения в сочетании с антипаразитарными препаратами могут улучшить результаты. Однако в настоящее время не существует проверенных дополнительных методов лечения тяжелой малярии, которые могут снизить летальность при использовании в сочетании с противопаразитарными препаратами. Это исследовательское предложение направлено на изучение того, предотвращает ли парацетамол почечную дисфункцию, вызванную окислительным повреждением, вызванным свободным гемоглобином, при тяжелой малярии.

Эпидемиология черноводной лихорадки Еще в 1800-х годах черноводная лихорадка, осложняющая тяжелую малярию, вызываемую Plasmodium falciparum, была признана важной причиной заболеваемости и смертности со средним уровнем смертности 25-30%. Этиология и патогенез плохо изучены, но он характеризуется массивным внутрисосудистым гемолизом и выделением мочи черного или красного цвета, что может привести к почечной недостаточности и смерти. Это проявление было связано с терапией хинином, поскольку его появление почти исчезло в эпоху хлорохина с 1950 по 1980 год. С 1990 года возрождение числа случаев, отмеченных как в свободных от малярии, так и в малярийных районах у неиммунных и иммунных лиц, вызвало новый интерес к этому проявлению тяжелой малярии. Крупнейшие клинические испытания малярии сообщают о заболеваемости черноводной лихорадкой в ​​7% и 4% у взрослых азиатских пациентов с тяжелой малярией, получавших лечение артесунатом и хинином, соответственно, и 4% у африканских детей, получавших лечение любым из этих препаратов. Недавно в пилотном исследовании было определено, что распространенность черной лихорадки в Читтагонге, Бангладеш, составляет 15% с ассоциированной почечной недостаточностью и показателями смертности 42,9% и 14,2% соответственно.

Патогенез черноводной лихорадки Хотя точный механизм, связывающий малярию falciparum и черноводную лихорадку, неясен, были предложены многочисленные объяснения. Было высказано предположение, что это происходит в 4 конкретных случаях: (1) у пациентов с дефицитом G6PD с малярией или без нее, которые принимают препараты-оксиданты (примахин) (2) у пациентов с дефицитом G6PD и малярией, не получавших лечения и получавших хинин (3) когда пациенты (нормальный G6PD) с тяжелой малярией лечатся хинином (4) когда люди, подвергшиеся воздействию малярии, занимаются самолечением хинином или родственными аминоспиртовыми препаратами. Однако появились новые обстоятельства черной лихорадки, возникающей у пациентов с нормальным уровнем G6PD с тяжелой малярией, которые получали артесунат, а не хинин.

Роль окислительного стресса и свободного гема Фундаментальной характеристикой черноводной лихорадки является наличие массивного гемолиза как инфицированных, так и неинфицированных эритроцитов и высвобождение свободного гемоглобина. Свободный гем обладает высокой цитотоксичностью и важным поглотителем оксида азота, способствуя повреждению эндотелия, и предполагается, что он участвует в патогенезе почечной недостаточности и церебральной малярии. Когда степень внутрисосудистого гемолиза превышает способность гаптоглобина плазмы связывать гемоглобин, высвобождаемый из эритроцитов, свободный гемоглобин затем фильтруется клубочками и поступает в почечные канальцы. В серии биопсий почек мелкие и крупные гранулы гемоглобина присутствуют в проксимальных канальцах, в то время как гемоглобиновые цилиндры и зернистые цилиндры преобладают в дистальных и собирательных канальцах у пациентов с черноводной лихорадкой и внутрисосудистым гемолизом. Эта классическая теория повреждения почек в результате преципитации в канальцах оспаривается недавними открытиями о том, что изменение окислительных свойств свободного гема может предотвратить повреждение почек. Присутствующий свободный гемоглобин является патогенным, поскольку гем, содержащий железо, может окисляться до состояния железа (FeIII), что впоследствии придает гемоглобину пероксидазную активность. Следовательно, гемоглобин может восстанавливать гидроперекиси, такие как перекись водорода (H2O2) и гидроперекиси липидов, которые создают феррильное состояние (FeIV=O) гемоглобина и белкового радикала глобина.

Гем Fe(III) белок + H2O2 --> гем [Fe(IV)=O] белок• + H+ + H2O Феррил-гем и белковый радикал могут затем генерировать липидные радикалы путем окисления свободных и фосфолипид-этерифицированных ненасыщенных жирных кислот. Арахидоновые боковые цепи мембранных фосфолипидов особенно уязвимы для этого опосредованного свободными радикалами повреждения в сложном каскаде окисления липидов, приводящем к образованию F2-изопростанов (F2-IsoP) и изофуранов (IsoF). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что F2-isoP, образующиеся в результате катализируемого гемопротеинами окисления липидов, ответственны за окислительное повреждение и вазоконстрикцию, связанные с повреждением почек в условиях гемолитических нарушений и рабдомиолиза.

Парацетамол и окислительный стресс Недавно был продемонстрирован новый механизм парацетамола, показывающий, что парацетамол действует как мощный ингибитор катализируемого гемопротеинами перекисного окисления липидов, восстанавливая феррилгем до менее токсичного состояния железа и подавляя радикалы глобина. Этот эффект усиливается в 14 раз в кислой среде. В недавнем испытании, подтверждающем концепцию, было показано, что парацетамол в терапевтических дозах значительно снижает оксидантное повреждение почек, улучшает функцию почек и уменьшает повреждение почек путем ингибирования катализируемого гемопротеинами перекисного окисления липидов, опосредованного окислительно-восстановительным циклом гемовой части миоглобина. в крысиной модели повреждения почек, вызванного рабдомиолизом.

Обоснование Поскольку у взрослых с тяжелой формой малярии и черной лихорадкой, связанной с гемолизом, наблюдается повышенная концентрация внеклеточного гемоглобина, выраженный ацидоз и F2-IsoP в моче, исследователи предполагают, что этот новый ингибирующий механизм парацетамола может обеспечить защиту почек у этой популяции за счет снижения уровня гемопротеина. -индуцированное перекисное окисление липидов. Поскольку в настоящее время не существует единого мнения относительно адекватного лечения черноводной лихорадки, потенциальное применение этого безопасного и широко используемого препарата могло бы принести большую пользу.

Предлагаемые мероприятия Основным предлагаемым мероприятием является рандомизированное открытое контролируемое исследование парацетамола у пациентов с тяжелой малярией falciparum для оценки его модулирующего действия на функцию почек и окислительный стресс.