Paracetamol effekt på oxidativ stress og nyrefunktion ved svær malaria

Dødeligheden ved svær malaria forbliver ~15% på trods af den bedste tilgængelige parasiticide antimalariabehandling, intravenøs artesunat. Supplerende terapier i kombination med antiparasitære lægemidler har potentiale til at forbedre resultaterne. Men i øjeblikket er der ingen dokumenterede supplerende terapier til behandling af svær malaria, som kan forbedre dødsfald ved anvendelse i kombination med antiparasitære lægemidler. Dette forskningsforslag fokuserer på at undersøge, om paracetamol forhindrer nyreinsufficiens forårsaget af fri hæmoglobin-induceret oxidativ skade ved svær malaria.

Sortvandsfeberepidemiologi Allerede i 1800-tallet blev sortvandsfeber, der komplicerede alvorlig malaria forårsaget af Plasmodium falciparum, anerkendt som en vigtig årsag til sygelighed og dødelighed med en gennemsnitlig dødelighed på 25-30 %. Ætiologien og patogenesen er dårligt forstået, men den er karakteriseret ved massiv intravaskulær hæmolyse og passage af sort eller rød urin, som kan føre til nedsat nyrefunktion og død. Denne manifestation var forbundet med kininterapi, da dens forekomst næsten forsvandt under klorokin-æraen fra 1950 til 1980. Siden 1990 har stigningen i antallet af tilfælde noteret i både malariafrie og malariske områder hos ikke-immune og immune individer skabt fornyet interesse for denne manifestation af alvorlig malaria. De største kliniske malariaforsøg rapporterer forekomster af sortvandsfeber på 7 % og 4 % hos asiatiske voksne patienter med svær malaria behandlet med henholdsvis artesunat og kinin og 4 % hos afrikanske børn, der blev behandlet med begge lægemidler. Forekomsten af ​​sortvandsfeber i Chittagong, Bangladesh blev for nylig i en pilotundersøgelse bestemt til at være 15 % med tilhørende nyresvigt og dødelighed på henholdsvis 42,9 % og 14,2 %.

Patogenese af sortvandsfeber Selvom den nøjagtige mekanisme, der forbinder falciparum malaria og sortvandsfeber, er usikker, er der blevet foreslået adskillige forklaringer. Det er blevet foreslået at forekomme under 4 specifikke omstændigheder: (1) i tilfælde af patienter med G6PD-mangel med eller uden malaria, der tager oxiderende lægemidler (primaquin) (2) i tilfælde af patienter med G6PD-mangel og malaria ubehandlet og behandlet med kinin (3) når patienter (normal G6PD) med svær malaria behandles med kinin (4), når personer, der er udsat for malaria, selvmedicinerer med kinin eller beslægtede aminoalkoholpræparater. Imidlertid er der opstået nye omstændigheder med sortvandsfeber, som forekommer hos patienter med normale G6PD-niveauer med svær malaria, som har modtaget artesunate i stedet for kinin.

Rolle af oxidativt stress og fri hæm Det grundlæggende kendetegn ved sortvandsfeber er tilstedeværelsen af ​​massiv hæmolyse af både inficerede og uinficerede erytrocytter og frigivelse af fri hæmoglobin. Den frie hæm er meget cytotoksisk og en vigtig renser for nitrogenoxid, der fremmer endotelskader og foreslås involveret i patogenesen af ​​nyreskade og cerebral malaria. Når graden af ​​intravaskulær hæmolyse overstiger plasmahaptoglobins kapacitet til at binde det hæmoglobin, der frigives fra røde blodlegemer, filtreres frit hæmoglobin derefter af glomeruli og trænger ind i nyretubuli. I en serie af nyrebiopsier er fine og grove hæmoglobingranulat til stede i de proksimale tubuli, mens hæmoglobinafstøbninger og granulære afstøbninger dominerer i de distale og samlende tubuli hos patienter med sortvandsfeber og intravaskulær hæmolyse. Denne klassiske teori om nyreskade ved tubulær udfældning er udfordret af nyere fund om at vende oxidative egenskaber af fri hæm kan forhindre nyreskade. Det frie hæmoglobin, der er til stede, er patogent, da det jernholdige hæm kan oxideres til ferri-tilstanden (FeIII), hvilket efterfølgende giver hæmoglobinet peroxidaseaktivitet. Følgelig kan hæmoglobin reducere hydroperoxider, såsom hydrogenperoxid (H2O2) og lipidhydroperoxider, som genererer ferryltilstanden (FeIV=O) af hæmoglobin og et globinproteinradikal.

Hæm Fe(III)-protein + H2O2 --> hæm [Fe(IV)=O]-protein• + H+ + H2O Ferrylhæm- og proteinradikalet kan derefter generere lipidradikaler ved oxidation af frie og phospholipid-esterificerede umættede fedtsyrer. De arachidoniske sidekæder af membranphospholipider er særligt sårbare over for denne frie radikal-medierede skade i den komplekse kaskade af lipidoxidation, der fører til dannelsen af ​​F2-isoprostaner (F2-IsoP'er) og isofuraner (IsoF'er). Beviser tyder på, at F2-isoP'er genereret af den hæmoprotein-katalyserede oxidation af lipider er ansvarlige for den oxidative skade og vasokonstriktion forbundet med nyreskade i forbindelse med hæmolytiske lidelser og rhabdomyolyse.

Paracetamol og oxidativ stress En ny mekanisme af paracetamol blev for nylig demonstreret, som viser, at paracetamol virker som en potent hæmmer af hæmoprotein-katalyseret lipidperoxidation ved at reducere ferrylhæm til dets mindre toksiske jernholdige tilstand og slukke globinradikaler. Denne effekt forstærkes 14 gange i et surt miljø. I et nyligt proof of concept-forsøg blev paracetamol på terapeutiske niveauer vist at reducere oxidantskade i nyrerne, forbedre nyrefunktionen og reducere nyreskade ved at hæmme den hæmoprotein-katalyserede lipidperoxidation, medieret af redox-cyklus af myoglobins hæmdel, i en rottemodel af rhabdomyolyse-induceret nyreskade.

Begrundelse Da voksne med svær malaria og sortvandsfeber associeret med hæmolyse viser øgede koncentrationer af cellefrit hæmoglobin, svær acidose og urin F2-IsoP'er, antager efterforskerne, at denne nye hæmningsmekanisme af paracetamol kan give nyrebeskyttelse i denne population ved at reducere hæmoproteinet. -induceret lipidperoxidation. Da der i øjeblikket ikke er nogen konsensus om passende medicinsk behandling for sortvandsfeber, vil den potentielle anvendelse af dette sikre og meget anvendte lægemiddel være til stor fordel.

Foreslåede aktiviteter Den foreslåede hovedaktivitet er et randomiseret åbent kontrolleret studie af paracetamol hos patienter med svær falciparum malaria for at vurdere dets modulerende effekt på nyrefunktionen og oxidativt stress.