菠萝汁对 CYP2C9 的体内抑制作用

对于出现腹膜转移的卵巢癌、结直肠癌和胃癌，手术时完全切除肿瘤是最重要的独立预后因素。 因此，准确检测通常会影响可切除性的肿瘤，如腹外转移、肝转移、门静脉和肠系膜上动脉沉积以及广泛的肠浆膜浸润，是治疗选择之前的关键。 由于难以检测低对比度或小尺寸腹膜或淋巴结转移，计算机断层扫描 (CT) 的分期准确性存在差异。 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/CT (FDG-PET/CT) 提高了对胸腹淋巴结肿大和肝转移的检测，但检测小的 (<5mm) 腹膜转移的结果不一致。 因此，除了用于评估可操作性的成像之外，在全身麻醉下进行诊断分期腹腔镜检查是目前临床实践的必要标准。

全身弥散加权磁共振成像在鲁汶大学医院放射科与腹部外科、肿瘤外科、肿瘤妇科和消化肿瘤科合作进行研究。 该技术有望结合高精度的系统性胸腹腔分期和腹膜可操作性评估。 技术进步使具有薄层采集和多平面图像重新格式化的高效 WB-DWI 成为可能。 DWI 通过测量与细胞密度相关的水扩散差异来描绘病变。 通过结合短 T1 反转时间反转恢复 (STIR) 前脉冲 - 抑制腹水、血管、脂肪、肠和内脏器官 - 和重扩散加权，肿瘤被描绘为具有比背景高的信号。 然而，由于收缩和粘膜细胞结构，肠壁会显示出增加的信号强度 (SI)，从而阻碍了浆膜沉积物的检测。 这是通过静脉内解痉药抑制收缩和扩张肠壁并通过口服菠萝汁抑制肠内容物的信号来克服的，菠萝汁由于锰含量而显示出负对比特性。 在该中心对 32 名患者进行的卵巢癌初步研究中，WB-DWI 结合口服菠萝汁检测肠浆膜转移的准确度达到 90%。 因此，除了 WB-DWI 之外，菠萝汁作为经口造影剂在准确的腹膜分期中起着关键作用。

迄今为止，菠萝汁对细胞色素 P450 2C9 活性的抑制潜力仅在体外人类微粒体中得到描述。 在该模型中，双氯芬酸及其代谢物 4-OH-双氯芬酸用作 CYP2C9 活性的探针，已表明菠萝汁能够以不可逆的方式非常有效地抑制 CYP2C9 (IC50 0.08%)。 有人认为，主要影响是由菠萝蛋白酶引起的，菠萝蛋白酶是一种存在于菠萝汁中的 24-26 kDa 半胱氨酸蛋白酶。 已在 19 名健康男性中描述了口服摄入完整菠萝蛋白酶后的肠道吸收情况，这令人惊讶，因为成人肠上皮细胞传统上被描述为对蛋白质不可渗透。 这种（有限的）吸收被认为是通过细胞旁途径发生的，这可以解释菠萝蛋白酶的催化活性在吸收到血液循环后得以保留。 虽然预计菠萝蛋白酶对体内 CYP2C9 活性没有影响（由于口服生物利用度低），但尚未进行体内试验来阐明菠萝汁，更具体地说是菠萝蛋白酶，是否能够抑制肠道 CYP2C9，更重要的是，肝脏 CYP2C9以临床相关的方式。

本研究将在 10 名健康志愿者中评估菠萝汁对 CYP2C9 的体内抑制作用，方法是检查双氯芬酸及其代谢物 4-OH 双氯芬酸对曲线下面积 (AUC) 的影响。