Profilo di inibizione in vivo del CYP2C9 da succo d'ananas

Per i tumori ovarici, colorettali e gastrici che presentano metastasi peritoneali, la rimozione completa del tumore in chirurgia è il più importante fattore prognostico indipendente. Di conseguenza, il rilevamento accurato dei tumori che spesso compromettono la resecabilità, come le metastasi extra-addominali, le metastasi epatiche, i depositi dell'arteria mesenterica portale e superiore e l'estesa invasione sierosa intestinale è fondamentale prima della selezione del trattamento. La tomografia computerizzata (TC) ha un'accuratezza variabile per la stadiazione, a causa del difficile rilevamento di metastasi peritoneali o linfonodali a basso contrasto o di piccole dimensioni. La tomografia/TC a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET/CT) migliora il rilevamento della linfoadenopatia toraco-addominale e delle metastasi epatiche, ma rileva in modo incoerente le metastasi peritoneali piccole (<5 mm). Pertanto, una laparoscopia di stadiazione diagnostica in anestesia generale è attualmente lo standard necessario della pratica clinica oltre all'imaging per la valutazione dell'operabilità.

La risonanza magnetica pesata in diffusione di tutto il corpo è ricercata presso il dipartimento di radiologia, University Hospitals Leuven in collaborazione con i dipartimenti di chirurgia addominale, chirurgia oncologica, ginecologia oncologica e oncologia digestiva. La tecnica è molto promettente per combinare un'elevata accuratezza nella stadiazione sistemica toraco-addominale e la valutazione peritoneale dell'operabilità. Il progresso tecnologico ha consentito WB-DWI efficiente in termini di tempo con l'acquisizione di sezioni sottili e la riformattazione dell'immagine multiplanare. DWI descrive le lesioni misurando le differenze di diffusione dell'acqua, correlandole con la densità cellulare. I tumori sono rappresentati con un segnale elevato rispetto allo sfondo combinando un prepulse di recupero dell'inversione (STIR) a breve tempo di inversione T1 - sopprimendo l'ascite, i vasi sanguigni, il grasso, l'intestino e gli organi viscerali - e una pesante ponderazione della diffusione. Tuttavia, a causa della contrazione e della cellularità della mucosa, la parete intestinale può mostrare un aumento dell'intensità del segnale (SI), ostacolando il rilevamento dei depositi sierosi. Ciò viene superato sopprimendo le contrazioni mediante antispasmodico per via endovenosa e distendendo la parete intestinale e sopprimendo il segnale del contenuto intestinale mediante succo d'ananas per via orale che mostra proprietà di contrasto negative dovute al contenuto di manganese. In un primo studio pilota sul carcinoma ovarico presso questo centro su 32 pazienti, è stata raggiunta un'accuratezza per il rilevamento delle metastasi sierose intestinali del 90% da WB-DWI combinato con succo d'ananas per via orale. Pertanto, il succo d'ananas svolge un ruolo fondamentale come contrasto perorale oltre a WB-DWI per un'accurata stadiazione peritoneale.

Ad oggi, il potenziale inibitorio del succo d'ananas sull'attività del citocromo P450 2C9 è stato descritto solo in vitro nei microsomi umani. In questo modello, in cui il diclofenac e il suo metabolita 4-OH-diclofenac sono stati utilizzati come sonde per l'attività del CYP2C9, è stato dimostrato che il succo d'ananas è in grado di inibire il CYP2C9 in modo molto potente (IC50 0,08%) in modo irreversibile. È stato suggerito che l'effetto principale sia causato dalla bromelina, un enzima cisteina proteasi di 24-26 kDa presente nel succo d'ananas. L'assorbimento intestinale di bromelina intatta dopo l'assunzione orale è stato descritto in 19 uomini sani, il che è sorprendente poiché l'epitelio intestinale adulto è stato tradizionalmente descritto come non permeabile alle proteine. Si pensa che l'assorbimento (limitato) avvenga per via paracellulare, il che potrebbe spiegare che l'attività catalitica della bromelina viene preservata dopo l'assorbimento nella circolazione sanguigna. Sebbene non siano attesi effetti della bromelina sull'attività del CYP2C9 in vivo (a causa della bassa biodisponibilità orale), non sono stati condotti studi in vivo per chiarire se il succo d'ananas, e più specificamente la bromelina, sia in grado di inibire il CYP2C9 intestinale e, soprattutto, epatico in modo clinicamente rilevante.

Il profilo inibitorio in vivo del CYP2C9 da parte del succo d'ananas sarà valutato in questo studio in 10 volontari sani, esaminando l'impatto sull'area sotto le curve (AUC) del diclofenac e del suo metabolita 4-OH diclofenac.