Perfil de inibição in vivo de CYP2C9 por suco de abacaxi

Para câncer de ovário, câncer colorretal e gástrico apresentando metástases peritoneais, a remoção completa do tumor na cirurgia é o fator prognóstico independente mais importante. Consequentemente, a detecção precisa de tumores que muitas vezes comprometem a ressecabilidade, como metástases extra-abdominais, metástases hepáticas, depósitos na artéria mesentérica superior e portal e extensa invasão da serosa intestinal é fundamental antes da seleção do tratamento. A tomografia computadorizada (TC) tem acurácia variável para o estadiamento, devido à difícil detecção de metástases peritoneais ou nodais de baixo contraste ou de pequeno tamanho. A tomografia/TC por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose (FDG-PET/TC) melhora a detecção de linfadenopatia toraco-abdominal e metástases hepáticas, mas detecta inconsistentemente metástases peritoneais pequenas (<5 mm). Portanto, uma laparoscopia de estadiamento diagnóstico sob anestesia geral é atualmente o padrão necessário da prática clínica, além de imagens para avaliação da operacionalidade.

A ressonância magnética ponderada em difusão de corpo inteiro é pesquisada no departamento de radiologia do University Hospitals Leuven em colaboração com os departamentos de cirurgia abdominal, cirurgia oncológica, ginecologia oncológica e oncologia digestiva. A técnica promete combinar uma alta precisão no estadiamento toraco-abdominal sistêmico e avaliação peritoneal de operabilidade. O progresso tecnológico permitiu WB-DWI eficiente em termos de tempo com aquisição de corte fino e reformatação de imagem multiplanar. DWI retrata lesões medindo as diferenças de difusão de água, correlacionando com a densidade celular. Os tumores são retratados com alto sinal em comparação com o fundo, combinando um pré-pulso de recuperação de inversão de tempo de inversão T1 curto (STIR) - ascite supressora, vasos sanguíneos, gordura, intestino e órgãos viscerais - e ponderação de difusão pesada. No entanto, devido à contração e à celularidade da mucosa, a parede intestinal pode apresentar aumento da intensidade de sinal (SI), dificultando a detecção de depósitos serosos. Isso é superado suprimindo as contrações por antiespasmódico intravenoso e distendendo a parede intestinal e suprimindo o sinal do conteúdo intestinal por suco de abacaxi peroral, que mostra propriedades de contraste negativas devido ao teor de manganês. Em um primeiro estudo piloto em câncer de ovário neste centro em 32 pacientes, uma precisão para a detecção de metástases serosas intestinais de 90% foi alcançada por WB-DWI combinado com suco de abacaxi peroral. Como tal, o suco de abacaxi desempenha um papel fundamental como contraste peroral, além do WB-DWI para um estadiamento peritoneal preciso.

Até o momento, o potencial inibitório do suco de abacaxi na atividade do citocromo P450 2C9 só foi descrito in vitro em microssomas humanos. Nesse modelo, no qual o diclofenaco e seu metabólito 4-OH-diclofenaco foram usados ​​como sondas para a atividade do CYP2C9, foi demonstrado que o suco de abacaxi é capaz de inibir o CYP2C9 de forma muito potente (IC50 0,08%) de maneira irreversível. Tem sido sugerido que o principal efeito é causado pela bromelaína, uma enzima cisteína protease de 24-26 kDa presente no suco de abacaxi. A absorção intestinal de bromelaína intacta após ingestão oral foi descrita em 19 homens saudáveis, o que é surpreendente, pois o epitélio intestinal adulto tem sido tradicionalmente descrito como não permeável a proteínas. Acredita-se que a absorção (limitada) ocorra por via paracelular, o que poderia explicar que a atividade catalítica da bromelaína é preservada após a absorção na circulação sanguínea. Embora nenhum efeito da bromelaína na atividade do CYP2C9 seja esperado in vivo (devido à baixa biodisponibilidade oral), nenhum ensaio in vivo foi realizado para elucidar se o suco de abacaxi, e mais especificamente a bromelaína, é capaz de inibir o CYP2C9 intestinal e, mais importante, hepático. de maneira clinicamente relevante.

O perfil in vivo inibitório do CYP2C9 pelo suco de abacaxi será avaliado neste estudo em 10 voluntários saudáveis, examinando o impacto na área sob as curvas (AUCs) do diclofenaco e seu metabólito 4-OH diclofenaco.