In vivo hemmingsprofil av CYP2C9 av ananasjuice

For eggstokkreft, tykktarms- og magekreft med peritoneale metastaser, er fullstendig fjerning av svulster ved operasjon den viktigste uavhengige prognostiske faktoren. Følgelig er nøyaktig påvisning av svulster som ofte kompromitterer resektabilitet, som ekstraabdominale metastaser, levermetastaser, portale og overlegne mesenteriske arterieavsetninger og omfattende intestinal serosal invasjon avgjørende før behandlingsvalg. Computertomografi (CT) har variabel nøyaktighet for iscenesettelse, på grunn av vanskelig påvisning av lavkontrast eller små peritoneale eller nodale metastaser. Fluorodeoksyglukose positronemisjonstomografi/CT (FDG-PET/CT) forbedrer deteksjon av thoraco-abdominal lymfadenopati og levermetastaser, men detekterer inkonsekvent små (<5 mm) peritoneale metastaser. Derfor er en diagnostisk iscenesettelse laparoskopi under generell anestesi den nødvendige standarden for klinisk praksis i tillegg til bildediagnostikk for vurdering av operabilitet.

Helkroppsdiffusjonsvektet magnetisk resonansavbildning forskes ved avdelingen for radiologi, Universitetssykehusene i Leuven i samarbeid med avdelingene for abdominalkirurgi, onkologisk kirurgi, onkologisk gynekologi og fordøyelsesonkologi. Teknikken lover å kombinere en høy nøyaktighet i systemisk thoraco-abdominal iscenesettelse og peritoneal vurdering av operabilitet. Teknologiske fremskritt har muliggjort tidseffektiv WB-DWI med tynn-slice-innhenting og omformatering av flerplansbilder. DWI skildrer lesjoner ved å måle vanndiffusjonsforskjeller, korrelert med cellulær tetthet. Tumorer er avbildet med høyt signal sammenlignet med bakgrunn ved å kombinere en kort-T1-inversjon-tid inversjonsrestitusjon (STIR) prepuls - undertrykke ascites, blodårer, fett, tarm og viscerale organer - og tung diffusjonsvekting. På grunn av sammentrekning og mukosal cellularitet kan imidlertid tarmveggen vise økt signalintensitet (SI), noe som hindrer påvisningen av serosale avleiringer. Dette overvinnes ved å undertrykke sammentrekninger med intravenøs krampeløsende midler og ved å utvide tarmveggen og undertrykke signalet om tarminnhold av peroral ananasjuice som viser negative kontrastegenskaper på grunn av manganinnholdet. I en første pilotstudie i eggstokkreft ved dette senteret hos 32 pasienter, ble en nøyaktighet for påvisning av intestinale serosale metastaser på 90 % oppnådd av WB-DWI kombinert med peroral ananasjuice. Som sådan spiller ananasjuice en sentral rolle som en peroral kontrast i tillegg til WB-DWI for nøyaktig peritoneal iscenesettelse.

Til dags dato har det hemmende potensialet til ananasjuice på cytokrom P450 2C9-aktivitet kun blitt beskrevet in vitro i humane mikrosomer. I denne modellen, hvor diklofenak og dets metabolitt 4-OH-diklofenak har blitt brukt som prober for CYP2C9-aktivitet, har det blitt vist at ananasjuice er i stand til å hemme CYP2C9 svært kraftig (IC50 0,08%) på en irreversibel måte. Det har blitt antydet at hovedeffekten er forårsaket av bromelain, et 24-26 kDa cysteinproteaseenzym som finnes i ananasjuice. Tarmabsorpsjonen av intakt bromelain etter oralt inntak er beskrevet hos 19 friske menn, noe som er overraskende ettersom det voksne tarmepitelet tradisjonelt har blitt beskrevet som ikke-permeabelt for proteiner. Den (begrensede) absorpsjonen antas å skje via den paracellulære ruten, noe som kan forklare at den katalytiske aktiviteten bromelain bevares etter absorpsjon i blodsirkulasjonen. Selv om det ikke forventes noen effekter av bromelain på CYP2C9-aktivitet in vivo (på grunn av lav oral biotilgjengelighet), er det ikke utført in vivo-studier for å avklare om ananasjuice, og mer spesifikt bromelain, er i stand til å hemme intestinal og, enda viktigere, lever-CYP2C9 på en klinisk relevant måte.

Den in vivo-hemmende profilen til CYP2C9 av ananasjuice vil bli evaluert i denne studien hos 10 friske frivillige, ved å undersøke innvirkningen på arealet-under-kurvene (AUCs) av diklofenak og dets metabolitt 4-OH-diklofenak.