In-vivo-Inhibitionsprofil von CYP2C9 durch Pineapple Juice

Bei Eierstockkrebs, Darmkrebs und Magenkrebs mit Peritonealmetastasen ist die vollständige Tumorentfernung bei der Operation der wichtigste unabhängige Prognosefaktor. Folglich ist die genaue Erkennung von Tumoren, die häufig die Resektabilität beeinträchtigen, wie extraabdominale Metastasen, Lebermetastasen, Ablagerungen der Pfortader und der oberen Mesenterialarterie und eine ausgedehnte intestinale Serosainvasion, vor der Behandlungsauswahl von entscheidender Bedeutung. Die Computertomographie (CT) hat aufgrund der schwierigen Erkennung von kontrastarmen oder kleinen Peritoneal- oder Lymphknotenmetastasen eine unterschiedliche Genauigkeit für das Staging. Die Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie/CT (FDG-PET/CT) verbessert die Erkennung von thorako-abdominellen Lymphadenopathien und Lebermetastasen, erkennt jedoch uneinheitlich kleine (<5 mm) Peritonealmetastasen. Daher ist eine diagnostische Staging-Laparoskopie in Vollnarkose neben der Bildgebung zur Beurteilung der Operabilität derzeit der notwendige Standard der klinischen Praxis.

Die diffusionsgewichtete Ganzkörper-Magnetresonanztomographie wird an der Abteilung für Radiologie der Universitätskliniken Leuven in Zusammenarbeit mit den Abteilungen für Bauchchirurgie, onkologische Chirurgie, onkologische Gynäkologie und Magen-Darm-Onkologie erforscht. Die Technik ist vielversprechend, um eine hohe Genauigkeit bei der systemischen thorako-abdominalen Inszenierung und der peritonealen Beurteilung der Operabilität zu kombinieren. Der technologische Fortschritt hat eine zeiteffiziente WB-DWI mit Dünnschichtaufnahme und multiplanarer Bildreformatierung ermöglicht. DWI stellt Läsionen dar, indem Unterschiede in der Wasserdiffusion gemessen werden, die mit der Zelldichte korrelieren. Tumore werden mit einem hohen Signal im Vergleich zum Hintergrund dargestellt, indem ein kurzer T1-Inversionszeit-Inversionserholungs-(STIR)-Präpuls – Unterdrückung von Aszites, Blutgefäßen, Fett, Darm und viszeralen Organen – und eine starke Diffusionsgewichtung kombiniert werden. Aufgrund von Kontraktion und Zellularität der Schleimhaut kann die Darmwand jedoch eine erhöhte Signalintensität (SI) aufweisen, was die Erkennung seröser Ablagerungen erschwert. Dies wird durch die Unterdrückung von Kontraktionen durch intravenöse Antispasmodika und durch Aufblähen der Darmwand und Unterdrückung des Darminhaltssignals durch peroralen Ananassaft, der aufgrund des Mangangehalts negative Kontrasteigenschaften aufweist, überwunden. In einer ersten Pilotstudie bei Ovarialkarzinom an diesem Zentrum bei 32 Patientinnen wurde durch WB-DWI in Kombination mit peroralem Ananassaft eine Treffsicherheit bei der Detektion intestinaler seröser Metastasen von 90 % erreicht. Daher spielt der Ananassaft als perorales Kontrastmittel neben WB-DWI für ein genaues peritoneales Staging eine zentrale Rolle.

Bisher wurde das hemmende Potenzial von Ananassaft auf die Aktivität von Cytochrom P450 2C9 nur in vitro in menschlichen Mikrosomen beschrieben. In diesem Modell, in dem Diclofenac und sein Metabolit 4-OH-Diclofenac als Sonden für die CYP2C9-Aktivität verwendet wurden, wurde gezeigt, dass Ananassaft in der Lage ist, CYP2C9 sehr stark (IC50 0,08 %) auf irreversible Weise zu hemmen. Es wurde vermutet, dass der Haupteffekt durch Bromelain verursacht wird, ein 24-26 kDa Cysteinprotease-Enzym, das in Ananassaft vorhanden ist. Die intestinale Resorption von intaktem Bromelain nach oraler Einnahme wurde bei 19 gesunden Männern beschrieben, was überraschend ist, da das adulte Darmepithel traditionell als nicht durchlässig für Proteine ​​beschrieben wird. Es wird angenommen, dass die (begrenzte) Absorption über den parazellulären Weg erfolgt, was erklären könnte, dass die katalytische Aktivität von Bromelain nach der Absorption in den Blutkreislauf erhalten bleibt. Obwohl keine Auswirkungen von Bromelain auf die CYP2C9-Aktivität in vivo zu erwarten sind (aufgrund der geringen oralen Bioverfügbarkeit), wurden keine In-vivo-Studien durchgeführt, um aufzuklären, ob Ananassaft und insbesondere Bromelain in der Lage ist, intestinales und, was noch wichtiger ist, hepatisches CYP2C9 zu hemmen in klinisch relevanter Weise.

Das In-vivo-Inhibitorprofil von CYP2C9 durch Ananassaft wird in dieser Studie an 10 gesunden Freiwilligen bewertet, indem die Auswirkungen auf die Fläche unter den Kurven (AUCs) von Diclofenac und seinem Metaboliten 4-OH-Diclofenac untersucht werden.