Profil in vivo inhibice CYP2C9 ananasovým džusem

U karcinomu ovaria, kolorektálního karcinomu a karcinomu žaludku s peritoneálními metastázami je nejdůležitějším nezávislým prognostickým faktorem úplné odstranění tumoru při operaci. V důsledku toho je před volbou léčby klíčová přesná detekce nádorů, které často ohrožují resekabilitu, jako jsou mimobřišní metastázy, metastázy v játrech, depozita portální a horní mezenterické tepny a rozsáhlá invaze intestinálních seróz. Počítačová tomografie (CT) má proměnlivou přesnost pro stanovení stadia kvůli obtížné detekci málo kontrastních nebo malých peritoneálních nebo nodálních metastáz. Fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie/CT (FDG-PET/CT) zlepšuje detekci torakoabdominální lymfadenopatie a jaterních metastáz, ale nekonzistentně detekuje malé (<5 mm) peritoneální metastázy. Diagnostická stagingová laparoskopie v celkové anestezii je proto v současné době nezbytným standardem klinické praxe vedle zobrazovacích metod pro posouzení operability.

Celotělová difuzně vážená magnetická rezonance je zkoumána na klinice radiologie Fakultní nemocnice Leuven ve spolupráci s odděleními břišní chirurgie, onkologické chirurgie, onkologické gynekologie a zažívací onkologie. Tato technika je vysoce slibná, že kombinuje vysokou přesnost v systémovém torako-abdominálním stagingu a peritoneálním hodnocení operability. Technologický pokrok umožnil časově efektivní WB-DWI s pořizováním tenkých plátků a multiplanárním přeformátováním obrazu. DWI zobrazuje léze měřením difúzních rozdílů vody, které korelují s buněčnou hustotou. Nádory jsou zobrazeny s vysokým signálem ve srovnání s pozadím kombinací prepulzu s krátkou T1-inverzní dobou inverze (STIR) - potlačení ascitu, krevních cév, tuku, střev a viscerálních orgánů - a těžkého difúzního vážení. Kvůli kontrakci a slizniční celularitě však může střevní stěna vykazovat zvýšenou intenzitu signálu (SI), což ztěžuje detekci serózních depozit. To je překonáno potlačením kontrakcí intravenózními antispasmodiky a roztažením střevní stěny a potlačením signálu obsahu střev perorálním ananasovým džusem, který vykazuje negativní kontrastní vlastnosti kvůli obsahu manganu. V první pilotní studii u karcinomu vaječníků v tomto centru u 32 pacientek bylo pomocí WB-DWI v kombinaci s perorálním ananasovým džusem dosaženo přesnosti detekce střevních serózních metastáz 90 %. Ananasový džus jako takový hraje klíčovou roli jako perorální kontrast vedle WB-DWI pro přesný peritoneální staging.

Doposud byl inhibiční potenciál ananasové šťávy na aktivitu cytochromu P450 2C9 popsán pouze in vitro na lidských mikrozomech. V tomto modelu, ve kterém byly diklofenak a jeho metabolit 4-OH-diclofenac použity jako sondy pro aktivitu CYP2C9, se ukázalo, že ananasová šťáva je schopna velmi silně inhibovat CYP2C9 (IC50 0,08 %) ireverzibilním způsobem. Bylo navrženo, že hlavní účinek je způsoben bromelainem, 24-26 kDa cysteinovým proteázovým enzymem přítomným v ananasové šťávě. Střevní absorpce intaktního bromelainu po perorálním podání byla popsána u 19 zdravých mužů, což je překvapivé, protože střevní epitel dospělých byl tradičně popisován jako nepropustný pro proteiny. Předpokládá se, že k (omezené) absorpci dochází paracelulární cestou, což by mohlo vysvětlit, že katalytická aktivita bromelainu je zachována po absorpci do krevního oběhu. Ačkoli se neočekávají žádné účinky bromelainu na aktivitu CYP2C9 in vivo (kvůli nízké perorální biologické dostupnosti), nebyly provedeny žádné studie in vivo, které by objasnily, zda je ananasový džus, a konkrétněji bromelain, schopen inhibovat střevní a, což je důležitější, jaterní CYP2C9 klinicky relevantním způsobem.

In vivo inhibiční profil CYP2C9 ananasovým džusem bude hodnocen v této studii na 10 zdravých dobrovolnících zkoumáním dopadu na oblast pod křivkami (AUC) diklofenaku a jeho metabolitu 4-OH diklofenaku.