In vivo hämningsprofil för CYP2C9 av ananasjuice

För äggstockscancer, kolorektal och magcancer med peritoneala metastaser är fullständigt tumöravlägsnande vid operation den viktigaste oberoende prognostiska faktorn. Följaktligen är noggrann detektering av tumörer som ofta äventyrar resectability, såsom extra-abdominal metastaser, levermetastaser, portala och överlägsna mesenteriska artäravlagringar och omfattande intestinal serosal invasion avgörande före val av behandling. Datortomografi (CT) har variabel noggrannhet för stadieindelning, på grund av den svåra upptäckten av lågkontrast- eller små peritoneala eller nodalmetastaser. Fluorodeoxiglukos positron emissionstomografi/CT (FDG-PET/CT) förbättrar detektion av thoraco-abdominal lymfadenopati och levermetastaser, men detekterar inkonsekvent små (<5 mm) peritoneala metastaser. Därför är en diagnostisk stadieindelning laparoskopi under allmän anestesi för närvarande den nödvändiga standarden för klinisk praxis utöver avbildning för bedömning av operabilitet.

Helkroppsdiffusionsviktad magnetisk resonanstomografi forskas vid avdelningen för radiologi, Universitetssjukhusen Leuven i samarbete med avdelningarna för bukkirurgi, onkologisk kirurgi, onkologisk gynekologi och matsmältningsonkologi. Tekniken lovar mycket att kombinera en hög noggrannhet i systemisk thoraco-abdominal stadieindelning och peritoneal bedömning av operabilitet. Teknologiska framsteg har möjliggjort tidseffektiv WB-DWI med tunn-slice-insamling och omformatering av flerplansbild. DWI avbildar lesioner genom att mäta vattendiffusionsskillnader, korrelerande med celldensitet. Tumörer avbildas med hög signal jämfört med bakgrund genom att kombinera en kort-T1-inversion-time inversion recovery (STIR) prepuls - undertryckande av ascites, blodkärl, fett, tarm och viscerala organ - och tung diffusionsviktning. På grund av kontraktion och mukosal cellularitet kan dock tarmväggen uppvisa ökad signalintensitet (SI), vilket försvårar upptäckten av serosala avlagringar. Detta övervinns genom att undertrycka sammandragningar med intravenös kramplösande medel och genom att tänja ut tarmväggen och undertrycka signalen om tarminnehåll av peroral ananasjuice som visar negativa kontrastegenskaper på grund av manganinnehållet. I en första pilotstudie av äggstockscancer vid detta centrum på 32 patienter, uppnåddes en noggrannhet för detektion av intestinala serosala metastaser på 90 % av WB-DWI kombinerat med peroral ananasjuice. Som sådan spelar ananasjuice en avgörande roll som en peroral kontrast förutom WB-DWI för exakt peritoneal iscensättning.

Hittills har den hämmande potentialen hos ananasjuice på cytokrom P450 2C9-aktivitet endast beskrivits in vitro i humana mikrosomer. I denna modell, där diklofenak och dess metabolit 4-OH-diklofenak har använts som sonder för CYP2C9-aktivitet, har det visats att ananasjuice kan hämma CYP2C9 mycket kraftigt (IC50 0,08%) på ett irreversibelt sätt. Det har föreslagits att huvudeffekten orsakas av bromelain, ett 24-26 kDa cysteinproteasenzym som finns i ananasjuice. Den intestinala absorptionen av intakt bromelain efter oralt intag har beskrivits hos 19 friska män, vilket är förvånande då det vuxna tarmepitelet traditionellt har beskrivits som icke-genomsläppligt för proteiner. Den (begränsade) absorptionen tros ske via den paracellulära vägen, vilket kan förklara att den katalytiska aktiviteten bromelain bevaras efter absorption i blodcirkulationen. Även om inga effekter av bromelain på CYP2C9-aktivitet förväntas in vivo (på grund av låg oral biotillgänglighet), har inga in vivo-studier genomförts för att klargöra om ananasjuice, och mer specifikt bromelain, kan hämma intestinalt och, ännu viktigare, lever-CYP2C9 på ett kliniskt relevant sätt.

Den in vivo-hämmande profilen av CYP2C9 av ananasjuice kommer att utvärderas i denna studie på 10 friska frivilliga, genom att undersöka effekten på arean-under-the-curves (AUC) av diklofenak och dess metabolit 4-OH diklofenak.