Profil hamowania in vivo CYP2C9 przez sok ananasowy

W przypadku raka jajnika, jelita grubego i żołądka z przerzutami do otrzewnej całkowite usunięcie guza podczas operacji jest najważniejszym niezależnym czynnikiem prognostycznym. W związku z tym dokładne wykrycie guzów często utrudniających resekcję, takich jak przerzuty pozabrzuszne, przerzuty do wątroby, złogi w tętnicy wrotnej i krezkowej górnej oraz rozległe naciekanie błony surowiczej jelita, ma kluczowe znaczenie przed wyborem leczenia. Tomografia komputerowa (CT) charakteryzuje się zmienną dokładnością oceny stopnia zaawansowania ze względu na trudne wykrywanie przerzutów o niskim kontraście lub małych rozmiarów do otrzewnej lub węzłów chłonnych. Pozytronowa tomografia emisyjna/CT z fluorodeoksyglukozą (FDG-PET/CT) poprawia wykrywanie limfadenopatii piersiowo-brzusznej i przerzutów do wątroby, ale niespójnie wykrywa małe (<5 mm) przerzuty do otrzewnej. Dlatego diagnostyczna laparoskopia oceny stopnia zaawansowania w znieczuleniu ogólnym jest obecnie niezbędnym standardem praktyki klinicznej obok obrazowania w celu oceny operacyjności.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego ważone dyfuzją całego ciała jest badane na wydziale radiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Leuven we współpracy z oddziałami chirurgii jamy brzusznej, chirurgii onkologicznej, ginekologii onkologicznej i onkologii przewodu pokarmowego. Technika ta daje duże nadzieje na połączenie wysokiej dokładności w ogólnoustrojowej ocenie stopnia zaawansowania klatki piersiowej i jamy brzusznej z oceną operacyjności otrzewnej. Postęp technologiczny umożliwił efektywne czasowo WB-DWI z akwizycją cienkich warstw i wielopłaszczyznowym formatowaniem obrazu. DWI przedstawia zmiany chorobowe, mierząc różnice w dyfuzji wody, korelując z gęstością komórek. Nowotwory są przedstawiane z wysokim sygnałem w porównaniu z tłem przez połączenie impulsu wstępnego powrotu do stanu inwersji (STIR) w krótkim czasie inwersji T1 - tłumienie wodobrzusza, naczyń krwionośnych, tłuszczu, jelit i narządów trzewnych - i ciężkiego ważenia dyfuzji. Jednak ze względu na skurcz i komórkowość błony śluzowej ściana jelita może wykazywać zwiększoną intensywność sygnału (SI), utrudniając wykrycie złogów błony surowiczej. Można to przezwyciężyć poprzez tłumienie skurczów za pomocą dożylnego środka przeciwskurczowego i rozszerzanie ściany jelita oraz tłumienie sygnału treści jelitowej przez doustny sok ananasowy, który wykazuje negatywne właściwości kontrastowe ze względu na zawartość manganu. W pierwszym pilotażowym badaniu dotyczącym raka jajnika przeprowadzonym w tym ośrodku u 32 pacjentek dokładność wykrywania przerzutów surowiczych jelit na poziomie 90% została osiągnięta za pomocą WB-DWI w połączeniu z doustnym sokiem ananasowym. W związku z tym sok ananasowy odgrywa kluczową rolę jako kontrast doustny oprócz WB-DWI w celu dokładnego określenia stopnia zaawansowania otrzewnej.

Do tej pory potencjał hamujący soku ananasowego na aktywność cytochromu P450 2C9 opisano jedynie in vitro w ludzkich mikrosomach. W tym modelu, w którym diklofenak i jego metabolit 4-OH-diklofenak zastosowano jako sondy aktywności CYP2C9, wykazano, że sok ananasowy jest w stanie bardzo silnie hamować CYP2C9 (IC50 0,08%) w sposób nieodwracalny. Sugeruje się, że główny efekt jest powodowany przez bromelainę, enzym proteazy cysteinowej o masie cząsteczkowej 24-26 kDa, obecny w soku ananasowym. Wchłanianie jelitowe nienaruszonej bromelainy po przyjęciu doustnym opisano u 19 zdrowych mężczyzn, co jest zaskakujące, ponieważ nabłonek jelita dorosłego był tradycyjnie opisywany jako nieprzepuszczalny dla białek. Uważa się, że (ograniczona) absorpcja zachodzi drogą okołokomórkową, co może wyjaśniać, że aktywność katalityczna bromelainy jest zachowana po wchłonięciu do krwioobiegu. Chociaż nie oczekuje się wpływu bromelainy na aktywność CYP2C9 in vivo (ze względu na niską biodostępność po podaniu doustnym), nie przeprowadzono żadnych badań in vivo w celu wyjaśnienia, czy sok ananasowy, a dokładniej bromelaina, jest w stanie hamować jelitowy i, co ważniejsze, wątrobowy CYP2C9 w klinicznie istotny sposób.

Profil hamowania in vivo CYP2C9 przez sok ananasowy zostanie oceniony w tym badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników poprzez zbadanie wpływu na pole pod krzywą (AUC) diklofenaku i jego metabolitu 4-OH diklofenaku.