Профиль ингибирования in vivo CYP2C9 ананасовым соком

При раке яичников, колоректальном раке и раке желудка с перитонеальными метастазами полное удаление опухоли во время операции является наиболее важным независимым прогностическим фактором. Следовательно, точное выявление опухолей, часто ухудшающих резектабельность, таких как экстраабдоминальные метастазы, метастазы в печень, отложения в портальной и верхней брыжеечной артериях и обширная кишечная серозная инвазия, имеет решающее значение до выбора лечения. Компьютерная томография (КТ) имеет различную точность для определения стадии из-за сложности обнаружения низкоконтрастных или мелких перитонеальных или узловых метастазов. Позитронно-эмиссионная томография/КТ с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ/КТ) улучшает выявление торако-абдоминальной лимфаденопатии и метастазов в печени, но непостоянно выявляет мелкие (<5 мм) перитонеальные метастазы. Поэтому диагностическая лапароскопия под общей анестезией в настоящее время является необходимым стандартом клинической практики в дополнение к визуализации для оценки операбельности.

Диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография всего тела исследуется в отделении радиологии Университетских клиник Левена в сотрудничестве с отделениями абдоминальной хирургии, онкологической хирургии, онкологической гинекологии и онкологии пищеварительного тракта. Этот метод обещает сочетать высокую точность системного торако-абдоминального стадирования и перитонеальную оценку операбельности. Технологический прогресс позволил эффективно использовать WB-DWI с получением тонких срезов и многоплоскостным переформатированием изображений. DWI изображает поражения путем измерения различий диффузии воды, коррелирующих с клеточной плотностью. Опухоли изображаются с высоким сигналом по сравнению с фоном за счет сочетания предимпульса с коротким временем инверсии и восстановлением инверсии (STIR) с коротким временем T1, подавляющим асцит, кровеносные сосуды, жир, кишечник и висцеральные органы, и тяжелым диффузионным взвешиванием. Однако из-за сокращения и клеточности слизистой оболочки стенка кишечника может демонстрировать повышенную интенсивность сигнала (SI), что затрудняет обнаружение серозных отложений. Это преодолевается путем подавления сокращений внутривенными спазмолитиками и растяжением стенки кишечника и подавлением сигнала содержимого кишечника пероральным приемом ананасового сока, который проявляет отрицательные контрастные свойства из-за содержания марганца. В первом пилотном исследовании рака яичников в этом центре у 32 пациентов точность обнаружения серозных метастазов в кишечнике 90% была достигнута с помощью WB-DWI в сочетании с пероральным ананасовым соком. Таким образом, ананасовый сок играет ключевую роль в качестве перорального контраста в дополнение к WB-DWI для точной перитонеальной постановки.

На сегодняшний день ингибирующий потенциал ананасового сока в отношении активности цитохрома P450 2C9 был описан только in vitro в микросомах человека. В этой модели, в которой диклофенак и его метаболит 4-ОН-диклофенак использовались в качестве зондов активности CYP2C9, было показано, что ананасовый сок способен очень сильно ингибировать CYP2C9 (IC50 0,08%) необратимым образом. Было высказано предположение, что основной эффект вызывается бромелаином, ферментом цистеиновой протеазы с молекулярной массой 24-26 кДа, присутствующим в ананасовом соке. Всасывание интактного бромелаина в кишечнике после перорального приема было описано у 19 здоровых мужчин, что удивительно, поскольку эпителий кишечника взрослых людей традиционно считался непроницаемым для белков. Считается, что (ограниченное) всасывание происходит парацеллюлярным путем, что может объяснить сохранение каталитической активности бромелайна после всасывания в кровоток. Хотя in vivo не ожидается никакого воздействия бромелайна на активность CYP2C9 (из-за низкой биодоступности при пероральном приеме), не проводилось никаких испытаний in vivo, чтобы выяснить, способен ли ананасовый сок, и, в частности, бромелайн, ингибировать кишечный и, что более важно, печеночный CYP2C9. клинически значимым образом.

Ингибирующий профиль CYP2C9 in vivo под действием ананасового сока будет оцениваться в этом исследовании у 10 здоровых добровольцев путем изучения влияния на площадь под кривой (AUC) диклофенака и его метаболита 4-ОН диклофенака.